ЗАТВЕРДЖЕНО

наказом МОЗ України

від 13.04.2007 № 182

 

 

 

Клінічний протокол з антиретровірусного лікування та здійснення медичного спостереження за дітьми, хворими на ВІЛ-інфекцію 

 

 

Клінічний протокол щодо лікування та медичного спостереження за  дітьми, хворими на ВІЛ-інфекцію та СНІД, розроблений на основі Guidelines for a public health approach. World Health Organization. 2006.

 

Поширення ВІЛ-інфекції в Україні набуло епідемічного характеру, починаючи з середини 90-х років ХХ століття. Люди молодого, репродуктивного віку становлять більшість серед постраждалих від епідемії. У зв’язку зі зростанням кількості  випадків ВІЛ-інфекції серед жінок збільшується кількість народжених ними дітей, в тому числі хворих на ВІЛ-інфекцію.

Пріоритетною стратегією боротьби з ВІЛ-інфекцією і СНІДом є профілактичний напрямок. Важливо проводити первинну профілактику зараження ВІЛ, виявляти ВІЛ-інфікованих вагітних, за допомогою антиретровірусних препаратів і раціональних способів ведення пологів  попереджати передачу ВІЛ від матері до дитини. Однак не менш важливе значення відіграє попередження розвитку у ВІЛ-інфікованих дітей клінічних ознак СНІДу, поліпшення якості їх життя, підтримка здоров'я, віддалення смерті.

Проведення високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ) як мінімум трьома антиретровірусними (АРВ) препаратами - єдиний можливий спосіб повноцінного розвитку ВІЛ-інфікованих дітей. З огляду на масштаб епідемії ВІЛ-інфекції в Україні, питання про специфічне лікування стає не просто актуальним, а нагальною життєвою необхідністю потребою. Зростає кількість дітей, для яких ВААРТ є запорукою майбутнього. Допомога дітям, хворим на ВІЛ-інфекцію повинна стати пріоритетом в державних програмах лікування людей, які живуть з ВІЛ/СНІДом.

Політика по відношенню до проведення АРТ у дітей в Україні базується на наступних принципах:

·        Лікування АРВ препаратами повинно бути доступним і входити до складу стандартного пакету допомоги ВІЛ-інфікованим дітям.

·        Комплекс допомоги дітям, народженим ВІЛ-інфікованими жінками,  повинен включати:

×           проведення профілактики перинатальної передачі ВІЛ (3етапи)

×          ранню діагностику ВІЛ-інфекції (визначення ДНК ВІЛ методом ПЛР)

×          моніторинг фізичного та нервово-психічного розвитку

×          штучне вигодовування, що базується на принципах раціонального харчування

×          профілактику інфекційних захворювань

×          клініко-лабораторний моніторинг перебігу ВІЛ-інфекції

×          своєчасне призначення АРВ лікування та моніторинг його ефективності

×          лікування опортуністичних інфекцій та ВІЛ-асоційованих станів.

·        Дільничні   педіатри (сімейні лікарі)  здійснюють рутинне медичне спостереження за ВІЛ-інфікованими дітьми у тісному співробітництві з фахівцями центрів профілактики та боротьби зі СНІДом, що забезпечує якість диспансерного нагляду, наступність, послідовність дій, своєчасну оцінку прогресування  захворювання, призначення і проведення АРТ.

·        Початок і проведення АРТ у ВІЛ-інфікованих дітей здійснюються у відповідності до Клінічного протоколу з АРТ у дітей, затвердженого МОЗ України.

·        Клінічний протокол проведення АРТ у дітей базується на рекомендаціях ВООЗ, враховує специфічні особливості національної системи охорони здоров'я, доступність ліків, можливість контролю за проведенням терапії.

·        З появою нових науково обґрунтованих даних про антиретровірусні препарати, схеми лікування і моніторингу, при зміні матеріальних і технічних можливостей, протокол проведення АРТ у дітей повинен переглядатись та удосконалюватись.

·        Забезпечення якісними АРВ-препаратами повинно бути гарантованим та  у достатній кількості.

·        Мультидисциплінарний (міжпрофесійний) підхід впровадження та здійснення АРТ у ВІЛ-інфікованих дітей є запорукою досягнення ефективності лікування.

Завдання створення даного Клінічного протоколу полягає у забезпеченні усіх медичних працівників, що проводять АРТ дітям, системою знань, необхідних для впровадження  стандартизованого підходу до здійснення АРТ дітям у лікувально-профілактичних закладах.

 

Цілі АРТ

·              Вірусологічна ціль:

×          зниження вірусного навантаження до невизначального рівня на  якомога більш триваліший термін часу;

×          зниження темпів прогресування ВІЛ-інфекції;

×          запобігання формуванню стійкості ВІЛ до АРВ-препаратів;

×          обмеження циркуляції ВІЛ в популяції.

·              Імунологічна ціль:

відновлення (реконституція) або збереження імунної системи (кількості CD4-лімфоцитів);

×          забезпечення нормального функціонування імунної системи, в першу чергу CD4-лімфоцитів;

×          зниження глибини ВІЛ-інфекційного процесу;

×          попередження розвитку опортуністичних інфекцій.

·              Клінічна ціль:

×          збереження якості і подовження тривалості життя;

×          зменшення частоти і важкості захворювань;

×          забезпечення повноцінного фізичного, нервово-психічного та інтелектуального розвитку дитини.

·               Епідеміологічна ціль: зниження частоти передачі ВІЛ, подолання епідемії.

 

Основні принципи  АРТ

·              Для лікування хворих на ВІЛ-інфекцію використовується високоактивна антиретровірусна терапія (ВААРТ) – комбінація трьох і більше антиретровірусних препаратів, які призначаються одночасно.

·              Застосування ВААРТ зменшує вірусне навантаження до невизначального рівня, запобігає розвитку стійкості ВІЛ до антиретровірусних препаратів .

·              Монотерапія (лікування одним АРВ-препаратом) або бітерапія (лікування двома АРВ-препаратами) призводить до швидкого формування стійкості  ВІЛ до АРВ- ліків,  і тому не застосовується.

·              Регулярний прийом АРТ перешкоджає розмноженню (реплікації) ВІЛ, але не знищує і не видаляє його з організму, тому  ВІЛ-інфіковані люди повинні приймати АРВ-препарати протягом всього життя.

·              Впровадження АРВ лікування призвело до трансформації ВІЛ-інфекції з прогресуючої невиліковної смертельної недуги в хронічне захворювання, що підлягає постійному лікуванню.

 

Антиретровірусні препарати

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

Механізм дії та особливості використання НІЗТ

·        являють собою аналоги нуклеозидів, які конкурують із природними нуклеозидами в процесі зворотньої транскрипції;

·        є проліками, тобто неактивними лікарськими формами, для реалізації їх дії необхідна внутрішньоклітинна активація (фосфорилювання);

·        пригнічують активність ферменту – зворотна транскриптаза;

·        режими з НІЗТ добре комбінуються з ІР та ННІЗТ;

·        всім НІЗТ властиво пригнічувати фермент полімераза-γ, що забезпечує реплікацію матричної ДНК, в якій закодована інформація про ферменти дихального ланцюга;

·        пригнічення  полімерази-γ, може призводити до мітохондріальної токсичності – пізнє (після 3-6 місяців терапії) ускладнення від застосування НІЗТ;

·        активність НІЗТ, щодо здатності спричинення розвитку мітохондріальної токсичності: DDІ >D4t >3TC >ABC > TDF > FTC;

·        АZT – слабкий інгібітор ферменту полімерази-γ, однак під час внутрішньоклітинної активації здатен перетворюватись на D4t;

·        використання 2НІЗТ здатне призводити до кумулятивного ефекту щодо розвитку мітохондріопатій;

·        комбінація двох НІЗТ входить до більшості протоколів АРТ та схем ВААРТ першого ряду;

·        всі препарати групи НІЗТ, окрім DDI та FTC, випускаються у вигляді розчину для внутрішнього використання, що дозволяє оптимізувати режим дозування і використання їх у дітей;

·        помірно активні до ВІЛ;

·        поступове формування стійкості (резистентності) ВІЛ до препаратів цієї групи, за винятком ламівудину;

·        серед представників класу обмежена крос-резистентність, за винятком 3TC і FTC.

 

Препарати групи НІЗТ

 (Режим дозування див.: Додаток 3)

·        Абакавір (ABC)

·        Диданозин (DDІ)

·        Ламівудин (3TC)

·        Ставудин (D4T)

·        Азидотимідин (Зидовудин, АZT, ZDV)

·        Емтрицитабін (FTC)

 

Комбіновані препарати групи НІЗТ

·        Комбівір – АZT /3ТС

·        Тризивір – АZT /3ТС/АВС

 

Найчастіше рекомендовані комбінації двох НІЗТ

АZT + 3TC

Переваги:

·        накопичено найбільший клінічний досвід щодо застосування комбінації  в педіатричній практиці;

·        одна із найпотужніших комбінацій;

·        комбінована таблетована форма – комбівір, застосування якої можливо у дітей старших за  10-12 років;

·        можна приймати під час їжі.

Недоліки:

·        АZT пригнічує функцію кісткового мозку та може спричиняти розвиток анемії, гранулоцитопенії;

·        найчастіші  побічні явища: нудота, блювання, головний біль та біль в животі;

·        рідко може призводити до лактатацидозу.

D4T + 3TC

Переваги:

·        накопичений помірний клінічний досвід щодо застосування комбінації в педіатричній практиці;

·        призначається при анемії, тромбоцитопенії  або у випадках розвитку мієлотоксичної дії на прийом АZT;

·        можна приймати під час їжі.

Недоліки:

·        D4T може викликати розвиток периферичної нейропатії, панкреатиту, лактатацидозу, ліпоатрофії.

АZT + DDІ

Переваги:

·        накопичений достатній клінічний досвід щодо застосування комбінації в педіатричній практиці;

·         дітям, які можуть приймати жувальні таблетки «Відекс ЕС®», DDІ призначається 1 раз на день;

·        у комбінації з EFV дозу DDІ зменшують на 25% ;

·        слід уникати сумісного призначення з препаратами, що здатні викликати панкреатит та спричинити розвиток периферичної нейропатії, зокрема: пентамідин, етамбутол, етіонамід, ізоніазид, вінкристин;

·        DDІ приймається натще.

Недоліки:

·        пригнічення функції кісткового мозку, особливо нейтропенії;

·        можливість розвитку панкреатиту (навіть у випадках тривалого і благополучного застосування), щомісяця обов’язково визначається активність амілази крові;

     при підозрі на панкреатит препарат відміняють і в подальшому не використовують в схемах   

     ВАААРТ у даного пацієнта;

·        можливість розвитку периферійної нейропатії і  лактатацидозу.

DDI + 3TC

Переваги:

·        добре переноситься, але досвід використання у дітей цієї комбінації є доволі обмеженим;

·        призначається при анемії, тромбоцитопенії, або у випадках розвитку мієлотоксичної дії на приймання АZT;

·         дітям, які можуть приймати жувальні таблетки «Відекс ЕС®», можливо призначати DDІ один раз на день.

Недоліки:

·        DDІ приймають натще;

·        може спричиняти розвиток периферичної нейропатії, панкреатиту,  лактатацидозу.

 

Альтернативні комбінації двох НІЗТ

ABC +AZT

Переваги:

·        можна приймати під час їжі.

Недоліки:

·        пригнічення функції кісткового мозку через приймання  ZDV;

·        реакція гіперчутливості на приймання АВС (в 1 – 5% пацієнтів у перші 6 тижнів приймання препарату).

ABC + 3TC

Переваги:

·        можна приймати під час їжі.

Недоліки:

·        реакція гіперчутливості на приймання  АВС.

D4T + DDI

Переваги:

·        накопичений достатній клінічний досвід щодо застосування комбінації D4T + DDІ;

·        комбінації властива висока вірусологічна ефективність, переноситься добре.

Недоліки:

·        високий ризик розвитку нейротоксичності, гіперлактатемії і лактатацидозу,  ліподистрофії;

 

Не рекомендовано використовувати комбінації двох НІЗТ

AZT + D4T

·              обидва препарати є аналогами тимідину,  доведено  їх конкурентний біохімічний антагонізм.

 

Нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази – тенофовір (Tenofovir disoproxil fumarate, TDF)

Переваги:

·        фосфорильований нуклеозид (нуклеотид), попередник ациклічного нуклеотидного аналога, не потребує внутрішньоклітинної активації;

·        добре переноситься;

·        активний проти вірусу гепатиту В;

·        мітохондріальна токсичність нижча, ніж у інших НІЗТ;

·        може призначатись 1 раз на день;

·        формування стійкості ВІЛ до препарату - повільне;

·        може прийматись під час їжі.

Недоліки:

·        недостатній клінічний досвід застосування у дітей;

·        може спричиняти розвиток нефропатії, остеопорозу та порушень росту кісток;

·        не рекомендується дітям до 18 років;

·        TDF потенціює токсичність DDI,  при  сумісному призначенні доза DDI зменшується до 250 мг на добу.

 

Комбінований препарат  з TDF

Трувада: емтрицітабін + тенофовір (FTC + TDF).

 

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)

Механізм дії ННІЗТ

·        Безпосередньо  з'єднуються з активним центром зворотної транскриптази і блокують процес зворотної транскрипції;

·        властива висока противірусна активність;

·        стійкість ВІЛ до препаратів класу формується швидко, можлива після однократного прийому;

·        між представниками класу спостерігається крос-резистентність;

·        можна приймати під час їжі;

·        найсерйозніше ускладнення – розвиток реакції гіперчутливості (висип на шкірі, включаючи синдром Стівенса – Джонсона) та гепатотоксичності (найчастіше на NVP).

 

Препарати групи ННІЗТ

(Режим дозування див.: Додаток 3)

·        Невірапін (NVP)

·        Іфавіренц (EFV)

·        Делавірдин (DLV) – у дітей не застосовують, в Україні не зареєстрований.

 

Застосування препаратів ННІЗТ в схемах ВААРТ

NVP

Переваги:

·           призначається дітям незалежно від віку;

·           дітям раннього віку рекомендується  лікарська форма у вигляді розчину для внутрішнього застосування;

·           можна приймати під час їжі.

Недоліки:

·        висип на шкірі, іноді сильно виражений, у важких випадках - синдром Стівенса–Джонсона;

·        гепатотоксичність;

·        ризик ускладнень зростає з віком дитини;

·        не призначається дітям з вірусним гепатитом В або С, якщо рівень трансаміназ  в 2 рази вищий за норму;

·        ризик розвитку гепатотоксичності вищий ніж при застосуванні EFV;

·        слід уникати призначення препарату сексуально активним дівчатам підліткового віку з рівнем CD4+-лімфоцитів більш, ніж 250/мкл.

EFV

Переваги:

·     можливо призначати 1 раз на день;

·           можна приймати під час їжі, але виключається приймання жирної їжі.

Недоліки:

·        EFV випускається у вигляді капсул, вміст капсули - речовина  з неприємним смаком, який зменшується одночасним вживанням з виноградним соком, желе або киселем;

·        призначають дітям у віці після 3 років;

·        порушення з боку ЦНС (сонливість, безсоння, зниження уваги, порушення пам'яті, депресія, галюцинації, ейфорія) потребує призначення перед сном;

·        немає даних про дозування EFV у дітей у віці до 3 років;

·        не призначати сексуально активним дівчатам-підліткам, якщо вони, не використовують адекватні контрацептивні засоби або знаходяться  у першому триместрі вагітності.

 

Інгібітори протеази (ІП)

 

Механізм дії ІП

 

·        ІП блокують протеазу ВІЛ, перешкоджають поділу специфічних білків (наприклад, р17, р24, р7), утворюють дефектні віріони, що не здатні інфікувати нові клітини.

 

Препарати групи ІП (Додаток 3)

 

·        Ампренавір (APV)

·        Атазанавір (ATV)

·        Індинавір (IDV)

·        Лопінавір/ритонавір (LPV/r)

·        Нельфінавір (NFV)

·        Ритонавір (RTV)

·        Саквінавір (SQV)

·        Фосампренавір (f-APV)

 

Найчастіше рекомендовано у складі ВААРТ

LPV/r

Переваги:

·     висока клінічна ефективність;

·     випускається в капсулах та у розчину для внутрішнього застосування;

·     ритонавір є бустером і забезпечує рівномірну цілодобову концентрацію в крові основної складової препарату – лопінавіру;

·     менше за інші ІП залежить від одночасного приймання  їжі.

Недоліки:

неприємний смакові властивості  розчину для внутрішнього застосування;

при призначенні необхідно враховувати взаємодії з іншими препаратами.

 

NFV

Переваги:

·     випускається у таблетках  та порошку для внутрішнього застосування;

·     за умови неефективності, після відміни NFV, можна призначати ВААРТ з включенням іншого ІП.

Недоліки:

·        може спричиняти розвиток діареї;

·        необхідно приймати під час їжі, оскільки їжа виконує роль  бестера  для NFV;

·        для забезпечення оптимальної дози необхідно приймати велику кількість  порошку для внутрішнього застосування;

·        недостатньо вивчено особливості фармакокінетики у дітей раннього віку;

 

 

 

Медичне спостереження ВІЛ-інфікованих дітей, які ще не ще не мають потреби в АРВТ

·              Головна мета спостереження за ВІЛ-інфікованими дітьми:

o       контролювати стан здоров’я ( клінічні та лабораторні показники)

o       своєчасно діагностувати та лікувати прояви ВІЛ-інфекції

o       вчасно визначати показання до початку АРТ

o       забезпечувати мультидисциплінарну підготовку дитини і батьків (опікунів) до АРТ.

·              Планову клінічну та лабораторну оцінку стану здоров’я ВІЛ-інфікованих дітей у дітей до 1 року здійснюють кожен місяць, у дітей старше 1 року кожні 3 – 6 місяців. За необхідності (ознаки швидкого  прогресування хвороби) періодичність клініко-лабораторної оцінки збільшується.

·              Кініко-лабраторна оцінка стану здоров’я ВІЛ-інфікованої дитини віком до 1 року включає:

Контроль параметрів фізичного розвитку (маса тіла, довжина тіла, окружність голови, грудної клітки, товщина шкірної складки під лопаткою та на животі)

До 6 місяців  – 1 раз на місяць

6 - 12 місяців  – 1 раз на 3 місяці

 

Контроль набутих навиків

(проводиться за участю дільничного педіатра/сімейного лікаря, невролога)

До 1 року – 1 раз на місяць

 

Нейросонографія

Одноразово до 6-місячного віку, частіше - за показаннями

УЗД черевної порожнини

Одноразово до  6-місячного віку, частіше - за показаннями

Рентгенографія грудної клітки

За показаннями

Електроенцефалографія

Дітям, які мали епізод(и) судом – 1 раз на рік, частіше -  за призначенням невролога

Огляд очного дна

1 раз на рік, частіше - за показаннями

Консультація кардіолога

За показаннями

ЕКГ

За показаннями

Ехо КГ

За показаннями

Гематологічний аналіз

1раз на 3-6 місяців, частіше - за показаннями

Загальний аналіз сечі

1раз на 6 місяців;

при застосуванні ТМП/СК  в профілактичній дозі – 1раз на 3 місяці;

при застосуванні ТМП/СК  в лікувальній дозі  – кожні 5-7 днів

Біохімічні дослідження крові

(АЛТ, АСТ, загальний білок, білкові фракції, лактат)

1 раз на 6 місяців, частіше - за показаннями

Копрограма

1раз на 6 місяців, частіше - за показаннями

Внутрішньошкірний туберкуліновий тест

Кожні 6 місяців, поза планом в наступних випадках:

- у випадках контакту з хворим на туберкульоз

- при затяжному перебігу бронхолегеневої патології

- при ознаках швидкого прогресування ВІЛ-інфекції

- при втраті ваги, затримці досягнення відповідно до віку показників динаміки росту і маси тіла

Маркери вірусних гепатитів, CMV, HSV, EBV

Одноразово до 1 року

 

·              Клініко-лабораторна оцінка стану здоров’я ВІЛ-інфікованої дитини  віком від 1 року включає :

Контроль параметрів фізичного розвитку (маса тіла, довжина тіла, окружність голови, грудної клітки, товщина шкірної складки під лопаткою та на животі)

1 - 5 років – 1 раз на 3 місяці

6 – 14 років – 1 раз на 6 місяців

 

Контроль набутих навиків

(проводиться за участю дільничного педіатра/сімейного лікаря, невролога, психолога)

1 - 5 років – 1 раз на 6 місяців

6 - 14 років – 1 раз на рік

Рентгенографія грудної клітки

1 раз на рік, частіше - за показаннями

Огляд очного дна

1 раз на рік, частіше - за показаннями

Консультація кардіолога

За показаннями

ЕКГ

1 раз на рік

Ехо

1 раз на 2-3  роки

Функціональна оцінка дихання, велоергометрія

1 раз на 2-3  роки або - за показаннями

Гематологічний аналіз

1раз на 6 місяців, частіше - за показаннями

Загальний аналіз сечі

1раз на 6 місяців;

при застосуванні ТМП/СК  в профілактичній дозі – 1раз на 3 місяці;

при застосуванні ТМП/СК  в лікувальній дозі  – кожні 5-7 днів

Біохімічні дослідження крові

(АЛТ, АСТ, загальний білок, білкові фракції, лактат)

1 раз на 6 місяців, частіше - за показаннями

Копрограма

1раз на 6 місяців, частіше - за показаннями

Внутрішньошкірний туберкуліновий тест

Кожні 6 місяців, поза планом в наступних випадках:

- у випадках контакту з хворим на туберкульоз

- при затяжному перебігу бронхолегеневої патології

- при ознаках швидкого прогресування ВІЛ-інфекції

- при втраті ваги, затримці досягнення відповідно до віку  показників динаміки росту і маси тіла

Маркери вірусних гепатитів, CMV, HSV, EBV, Toxoplasma gondii

За показаннями

 

·              Оскільки у дітей відставання в рості і масі тіла є типовими проявами прогресування ВІЛ-інфекції та розвитку СНІДу, показники фізичного розвитку дитини регулярно відзначаються на діаграмі центильного типу.

Моніторинг маси тіла та харчування

Повноцінне харчування є невід’ємною складовою медичної допомоги ВІЛ-інфікованим дітям. За певних обставин у дітей спостерігаються порушення надходження, всмоктування або засвоєння поживних речовин. При  ВІЛ - інфекції збільшується активність глюконеогенезу, спостерігаються негативні зміни в обміні вуглеводів, жирів, білків, вітамінів і мінералів, підвищуються  потреби організму в поживних речовинах. Зв'язок між ускладненнями ВІЛ-інфекції і порушенням харчування має двобічний характер. Дефіцит поживних речовин впливає на прогресування ВІЛ -інфекції,  в той же час розвиток ВІЛ-інфекції спричиняє  порушення стану харчування.

Основні чинники порушень харчування, що можуть передувати виснаженню дитини

Зниження апетиту, нудота, блювання

респіраторні інфекції

фебрильні стани

побічні ефекти медикаментів

гастроінтестинальні ускладнення

емоційний стан

Оральний і езофагальний біль

кандидозний езофагіт

герпетичний езофагіт

гінгівіт

стоматит

Механічні проблеми з їжею (порушення жування, ковтання, смоктання, бульбарний синдром)

інфекції центральної нервової системи

ВІЛ-енцефаліт

деменція, втрата навиків самостійного вживання їжі

моторні порушення

Діарея і мальабсорбція

сальмонельоз та інші бактерійні кишкові інфекції

цитомегаловірусна інфекція

Лямбліоз

криптоспоридіоз, ізоспороз, мікроспоридіоз

МАС

Психо-соціальні проблеми

фінансові можливості сім’ї

прогресування хвороби у батьків

 

З метою попередження розвитку порушень харчування та своєчасного  медичного втручання, всім ВІЛ-інфікованим дітям проводиться систематична оцінка стану їхнього харчування. Клініко-лабораторне обстеження ВІЛ-інфікованої дитини, незалежно від віку, включає моніторинг параметрів фізичного розвитку, в тому числі маси тіла.

·              У ВІЛ-інфікованих дітей першого року життя маса тіла та стан харчування контролюються щомісяця.

·              Дітей старших за  1 рік зважують при кожному відвідуванні ЛПЗ, повну оцінку харчування здійснюють кожні 3-6 місяців, якщо немає показань для частішого контролю.

·              Дітей раннього віку зважують лежачи в сухій пелюшці.

·              Дітей, які можуть стояти, зважують стоячи  в легкому одязі, заздалегідь дитину заспокоюють та вмовляють постояти тихіше.

·              Оцінка стану харчування передбачає ретельний аналіз причин, що спричинили розлади харчування у дитини та включає:

×          аналіз антропометричних показників, темпів росту та збільшення маси тіла, їх відповідність віковим стандартам та співвідношення маси тіла і росту;

×          з’ясування особливостей харчування за останні 1-3 доби та/або на підставі харчового щоденника (кількісні та якісні характеристики):

-       енергетична цінність раціону та енерговитрат;

-       вживання білкових продуктів;

-       ознаки кишкових розладів;

-       доступність їжі та умови її приготування;

-       частота прийому їжі;

-       безпечність продуктів;

×          оцінку лейкоцитарної формули, рівня гемоглобіну, загального білку, білкових фракцій, при анемії - рівень трансферину та заліза в сироватці крові.

 

Показання до початку АРТ

Вирішення питання про призначення АРТ дітям базується на оцінці клінічних проявів захворювання, ступеня імуносупресії з урахуванням віку та вірусного навантаження.

 

Клінічні показання

Початок АРТ за клінічними показаннями здійснюється на підставі визначення стадії захворювання за класифікацією ВООЗ, 2006 (Додаток 1).

Таблиця 1. Клінічні критерії початку АРТ

Стадія ВІЛ-інфекції за класифікацією ВООЗ, 2006

Рівень CD4+-Т-лімфоцитів

Рекомендації в залежності від віку

<12 місяців

³12 місяців

IV

Не залежно від кількості CD4+-лімфоцитів

Починати

АРТ

Починати

АРТ

III

 

Не залежно від кількості CD4+-лімфоцитів

Починати АРТ

-

Визначено ступінь імуносупресії

Починати АРТ

Починати АРТ за рекомендаціями згідно зі ступенем імуносупресії  та  дітям з ТБ, ЛІП, волосяною лейкоплакією слизової рота, тромбоцитопенією

II

Визначено рівень імуносупресії

Починати АРТ за рекомендаціями згідно зі  ступенем імуносупресії 

I

Визначено рівень імуносупресії

Починати АРТ за рекомендаціями згідно зі ступенем імуносупресії3 

Примітки:

1.           До початку АРТ необхідно стабілізувати перебіг опортуністичних інфекцій.

2.           У дітей із легеневою формою ТБ початок АРТ залежить від протитуберкульозної терапії. АРТ проводити згідно з рекомендаціями  Національного клінічного протоколу з опортуністичних інфекцій та ВІЛ-асоційованих станів у дітей (Наказ МОЗ України №262).

3.           Початок АРТ за рекомендаціями згідно зі ступенем імуносупресії  наведено в таблиці 3.

Імунологічні показання

·              Абсолютна та відносна кількість CD4-лімфоцитів залежить від віку дитини.

·              Імунологічні критерії доповнюють інформацію про стан ВІЛ-інфікованої дитини.

·              Клінічні та імунологічні показники слід оцінювати в комплексі.

·              У дітей віком до 5 років аналіз результатів дослідження імунного статусу проводять на підставі відсоткового (%) вмісту кількості CD4-лімфоцитів.

·              У дітей віком від 5 років аналіз результатів дослідження імунного статусу проводять на підставі вмісту абсолютної кількості CD4-лімфоцитів (як у дорослих).

 

Імунологічні критерії початку АРТ

Таблиця 2

Імунологічний показник

Рекомендації з урахуванням віку

£11 міс

12 – 35 міс

36 – 59 міс

³5 років

Відсоток

CD4-лімфоцитів/мкл крові

£25

£20

£15

£15

Абсолютна кількість

 CD4-лімфоцитів/мкл крові

£1500

£750

£350

£200

·              На підставі відсоткового вмісту CD4+-лімфоцитів з урахуванням віку дитини можна прогнозувати ризик розвитку СНІДу і смерті дитини в найближчі 12 місяців,  калькулятор ризику наведено в таблиці 3 (сайт www/pentatrials.org).

 

Визначення ризиків прогресу ВІЛ-інфекції та летальності допоможе своєчасно вирішити питання про призначення АРТ та обрати найоптимальнішу схему лікування.

 

Вірусологічні показання

Початок АРТ у дитини віком до 1 року базується на клінічних та імунологічних критеріях і не залежить від рівня вірусного навантаження, оскільки у дітей раннього віку спостерігається висока концентрація ВІЛ в крові, яка вимірюється сотнями тисяч та мільйонами копій/мкл крові. У дітей старше 1 року життя для вирішення питання про  початок АРТ вірусне навантаження враховується у випадках ІІІ і ІІ клінічних стадій ВІЛ-інфекції. АРТ призначається при  вірусному навантаженні ³100 000 копій/мкл крові.  IV клінічна стадія ВІЛ-інфекції потребує початку АРТ незалежно від показника вірусного навантаження у дітей всіх вікових категорій (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection, March 24, 2005).

 

 

Відбір і підготовка дітей до АРТ

Перед початком АРТ необхідно провести обстеження дитини, оцінити стан її здоров'я та спроможність батьків (опікунів) виконувати призначення.  Відбір та підготовку  кандидатур до початку АРТ здійснює мультідисциплінарна команда  з АРВ лікування дітей центру профілактики та боротьби зі СНІДом. До своєї роботи вона залучає лікаря, який здійснює нагляд за дитиною (дільничного педіатра/сімейного лікаря), психолога та інших фахівців.

 

Оцінка стану здоров’я дитини та здатності сім’ї виконувати АРТ

 

Персональні дані

·        Медична сестра та соціальний працівник ретельно збирають та вносять до медичної карти наступні дані:

×          дата народження дитини;

×          стать;

×          домашня адресу за якою мешкає дитина;

×          номери домашнього телефону та номери мобільних телефонів близького оточення дитини;

×          інформація про особу з якою можна підтримувати зв'язок по телефону;

×          назва (номер) та адреса дитячого закладу,  який відвідує дитина;

×          відомості щодо поінформованості про ВІЛ-статус дитини членів родини та близького оточення.

 

Антропометричні показники

·        Медична сестра вимірює антропометричні показники дитини – масу тіла, ріст та окружність голови (у дітей віком до 3 років); заносить їх до медичної карти дитини в абсолютних числах і до шкали центильного типу у вигляді крапки на графіках зростання антропометричних показників, потім з’єднує значення кожного показника в криву лінію, аналізує їх динаміку.

·        Динаміку фізичного розвитку за короткий період спостереження оцінюють за співвідношенням маси тіла і росту.

·        Динаміку фізичного розвитку за тривалий період спостереження дають можливість оцінити криві маси тіла  та росту у відповідності до  віку.

·        На графіках фізичного розвитку відзначається дата вимірювання.

·        Точність вимірювань дуже важлива.

·        Для забезпечення точності вимірювання кабінет педіатра оснащується 2 типами терезів та ростовимірювачів (для дітей різних вікових груп).

 

Оцінка харчування

·        Оцінку проводить мультидисциплінарна команда з АРТ у дітей за участю лікаря, який здійснює нагляд за дитиною (дільничний педіатр/ сімейний лікар).

·        Медична сестра або  лікар (можливо за участю соціального працівника) оцінюють режим харчування та харчовий раціон дитини за попередні 24 години до огляду чи харчовий щоденник за 3 доби (якщо батьки його ведуть).

·        До медичної карти вносять наступні відомості:

×          тривалість годування;

×          стан апетиту;

×           наявність будь-яких порушень жування, смоктання та ковтання;

×          наявність та частота виникнення нудоти, блювання, болю у животі, відмов від їжі;

×          толерантність до харчових продуктів та їх зміни;

×          характер та частота випорожнень. 

·        У разі  виявлення ознак недостатнього харчування проводиться ретельне з'ясування причин.

 

Оцінка соціального статусу

·        Оцінку проводить мультидисциплінарна команда з АРВТ у дітей за участю психолога, у разі потреби -  лікаря, який здійснює нагляд за дитиною (дільничний педіатр/сімейний лікар).

·        Медична сестра і (або) соціальний працівник з'ясовують, хто безпосередньо  доглядає за дитиною. За згодою батьків або інших членів родини доцільно відвідати дитину вдома,  дізнатись про умови її життя, рівень гігієни, наявність води, що відповідає санітарним нормам,  холодильника, телефону (додаткову інформацію надає дільничний педіатр або сімейний лікар).

·        Необхідно з'ясувати характер взаємин у родині й оцінити здатність людини, що доглядає за дитиною, дотримуватись режиму  її лікування.

·        Усі дані необхідно записати до медичної карти дитини; вони враховуються під час прийняття рішення про початок АРТ. 

·        Якщо дитина виховується в проблемній родині, але її стан потребує АРВ лікування і подальше зволікання лікуванням може призвести до серйозних наслідків, мультидисциплінарна команда з АРТ у дітей використовує всі можливі шляхи розв’язання проблеми, в тому числі звернення по допомогу до територіальних соціальних служб, органів опіки та піклування, прокуратури.

 

Оцінка психологічного статусу

·        Оцінку проводить мультидисциплінарна команда з АРВТ у дітей за участю психолога, у разі  потреби -  лікаря, який здійснює нагляд за дитиною (дільничний педіатр/сімейний лікар).

·        Визначається здатність дитини до систематичного лікування, можливість вживати ту чи іншу форму лікарських засобів, режим дня, емоційний стан, ступінь контактності із значимою особою (матір, батько, бабуся, опікун).

·        У дітей-сиріт визначається ступінь деприваційних порушень, які могли б впливати на систематичний прийом медикаментів та ускладнювати процес лікування.  

·        Визначається структура потреб щодо допомоги особі, яка доглядає за дитиною та здійснюватиме вдома її лікування.

·        Для осіб, що доглядають за ВІЛ-інфікованими дітьми, проводять індивідуальні або групові бесіди,  мета яких полягає в психологічній підтримці та формуванні прихильності до АРТ.  

·        Батьків (інших осіб, що доглядають за дитиною) скеровують в групи взаємодопомоги та підтримки осіб, які отримують АРТ.

 

Оцінка схем профілактики передачі ВІЛ від матері

·        Оцінку проводить мультидисциплінарна команда з АРТ у дітей, у разі потреби участь приймає акушер-гінеколог, психолог, інфекціоніст центру профілактики та боротьби зі СНІДом.

·        З'ясовується схема АРВ профілактики вертикальної передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини  під час вагітності, пологів та періоду новонародженості.

·        Оцінюється ризик та ймовірність передачі дитині резистентного штаму ВІЛ, що потребує врахування:

×          схеми АРВ профілактики;

×          тривалості АРВ профілактики;

×          ступеня прихильності матері до АРВ профілактики;

×          фактичного дотримання режиму приймання  ліків;

×          наявності в жінки шкідливих звичок та наркотичної, алкогольної або хімічної залежності.

 

Обстеження дитини перед початком проведення АРТ

 

Клінічне обстеження дитини

·        Обстеження (не раніше ніж за 7  днів до початку АРТ) призначає лікар, який здійснює диспансерне спостереження за дитиною та контролюватиме проведення  АВТ.

·        Обстеження (не раніше ніж за 7  днів до початку АРТ) здійснює медична сестра за активної участі соціального працівника.

·        Обстеження включає:

- оцінку стану фізичного розвитку;

- оцінку стану нервово-психічного розвитку;

- оцінку функціонального стану органів і систем у відповідності до провідних клінічних ознак та наявної супутньої патології.

·        Визначається клінічна стадія ВІЛ-інфекції, заповнюється  лист обґрунтування діагнозу (Додаток 5).

·        До медичної карти вносяться дані про перенесені опортуністичні інфекції, супутні захворювання (якщо вони мають місце), дані про контакт(и) з інфекційними хворими.

·        Оцінюється ризик захворювання на туберкульоз

·        Проводиться ретельний аналіз можливих взаємодій препаратів за призначеною схемою АРТ з лікарськими засобами, що приймає пацієнт у зв'язку з іншими захворюваннями і станами. Оцінюється можливість одночасного застосування, ймовірність токсичних ефектів, ризик розвитку неефективності.

·        Проводиться оцінка здатності дитини приймати запропоновані лікарські форми.

·        Результати обстеження, готовність дитини до початку проведення АРТ, можливі складності обговорюються підчас зборів мультидисциплінарної команди.

 

Параклінічне обстеження дитини

·        Призначає лікар або медична сестра відповідно до даного протоколу.

·        Лабораторне обстеження для оцінки функціонального стану органів і систем дитини проводять не більш ніж за 2 тижні до початку АРТ.

·        Обов’язкові дослідження:

×          загальний аналіз крові;

×           загальний аналіз сечі;

×          біохімічні дослідження крові:

-       АЛТ;

-       АСТ;

-       амілаза;

-       глюкоза;

×          визначення кількості CD4-лімфоцитів методом проточної цитофлуориметрії (абсолютне і відсоткове значення);

×          визначення вірусного навантаження.

·        Визначення маркерів вірусного гепатиту при підвищених рівнях трансаміназ або за наявності клінічних та епідеміологічних даних.

·        Обстеження на туберкульоз.

·        За клінічними показаннями призначаються додаткові дослідження.

·        Сексуально активним дівчатам підліткового віку призначається тест на вагітність.

·              Якщо у дитини виявлено гострий перебіг опортуністичної інфекції або будь-які інші захворювання, що супроводжуються декомпенсацією функцій органів чи систем, то  у першу чергу  варто провести етіотропне і патогенетичне лікування цих захворювань, стабілізувати стан дитини  і тільки після цього розпочати АРТ.

·              У випадку тривалого персистуючого  перебігу опортуністичної інфекції можливість та необхідність  призначення АРТ слід вирішувати індивідуально.

·              Рівень CD4+-Т-лімфоцитів треба досліджувати після зникнення симптомів гострого інфекційного захворювання.

 

Консультування батьків (опікунів) та формування прихильності до АРТ

Консультування з питань АРТ у дітей

·        Підготовка до початку проведення АРТ включає консультування осіб, які здійснюють догляд за  дитиною (батьки, опікуни). Проводити консультування можуть підготовлені соціальні працівники, медичні сестри, психологи, за необхідності – лікарі та інші спеціалісти.

·        Основне завдання консультування до початку проведення АРТ – формування прихильного ставлення до лікування.

·        Прихильність до лікування означає, що пацієнт систематично приймає всі призначені препарати

×          в необхідній кількості (одержує повну дозу ліків)

×          у  визначений час без пропусків і запізнень (дотримується режиму прийому)

×          виконує рекомендації з харчування, прийому інших ліків, дотримується правил зберігання препаратів.

·         Питання, що обговорюються під час консультування:

-       мета АРТ, механізм дії АРВ-препаратів;

-       щоденна схема прийому АРВ-препаратів;

-       правила вживання АРВ-препаратів (взаємозв'язок прийому АРВ-препаратів з їжею, з іншими препаратами);

-       способи зменшення неприємних смакових якостей препаратів;

-       правила зберігання АРВ-препаратів;

-       негативні наслідки недотримання режиму і зниження дозування АРВ-препаратів;

-       організація прийому ліків, якщо батьки працюють чи дитина відвідує школу;

-       механізм і режим одержання АРВ-препаратів у лікувально-профілактичному закладі.

·        Батькам (опікунам) необхідно пояснити, що висока прихильність – це правильне виконання рекомендацій не менш, ніж на 95%. За інших умов швидко формується стійкість вірусу до АРВ-препаратів і АРТ втрачає ефективність.

·        Батькам (опікунам) надається у письмовому вигляді щоденна схема лікування, вказується назва кожного препарату, його дози,  кількості таблеток (сиропу) на 1 прийом, час приймання, залежність  в часі приймання препарату та їжі, можливі побічні дії, надаються вказівки щодо застосування і зберігання ліків.

·     Батьків (опікунів, персонал закладів, де знаходяться діти на державномуутриман) навчають методиці давання ліків дітям.

 

 

Консультування з питань харчування дітей

·        Дітям з асимптоматичною ВІЛ-інфекцією рекомендовано збільшити енергетичну цінність їжі на 20-30% від фізіологічної потреби за статтю та віком.

·        При наявності клінічної симптоматики ВІЛ-інфекції або гострих інфекцій енергетична цінність їжі збільшується на 30 – 50% від фізіологічної потреби за статтю та віком. При важкому виснаженні - до 150% відповідно до рекомендацій Національного клінічного протоколу з опортуністичних інфекцій та ВІЛ-асоційованих станів у дітей (Наказ МОЗ України №262).

·        Не слід підвищувати вміст білків більш ніж на 15 – 20% загальної енергетичної цінності.

·        Дітям з групи ризику по дефіциту вітамінів (діти з важкими інфекціями або білково-енергетичним дефіцитом) призначають полівітаміни в профілактичній дозі, у випадках необхідності - відповідно до рекомендацій Національного клінічного протоколу з опортуністичних інфекцій та ВІЛ-асоційованих станів у дітей (Наказ МОЗ України №262).

 

Консультування з інших питань

·        З батьками (опікунами) проводять бесіди з питань:

-       профілактики інфекцій, у тому числі  пневмоцистної пневмонії, ТБ;

-        профілактичних щеплень;

-       вірогідних змін у стані дитини, при яких потрібно негайно звернутися до медичних працівників;

-       порядок медичного нагляду та обстеження.

 

Фактори, що  сприяють прихильному ставленню до  АРТ

·              Медична стратегія щодо покращення прихильного ставлення до АРТ включає:

-             вибір простої для виконання схеми АРТ;

-             доступні рекомендації щодо режиму харчування;

-             інформування батьків (опікунів) щодо можливих побічних дій та токсичних ефектів АРВ-препаратів;

-             вибір необхідної лікарської форми препарату.

·              Потрібно чітко визначити особу, яка даватиме дитині ліки, забезпечуватиме регулярне її обстеження та систематично одержуватиме в лікувальному закладі АРВ-препарати.

·              Достатня поінформованість осіб, які здійснюють догляд за дитиною, щодо АРТ  є запорукою високої мотивації до лікування.

·              Наявність у батьків (опікунів) листа призначень, в якому чітко написані назви препаратів, кількість таблеток чи об’єм сиропу на кожен прийом, час приймання, співвідношення приймання препаратів та їжі, особливі інструкції з приймання і зберігання препарату.

·              Обговорення особливостей розпорядку дня і життя дитини (режим сну і приймання їжі, смакові уподобання, час перебування у школі або дитячому садку) і вибір оптимального режиму приймання ліків.

·              Орієнтування батьків (опікунів) на виконання призначень. 

·              Пояснення механізму дії ліків в організмі.

·              Підготовка особи, яка здійснює нагляд за дитиною,  щодо техніки давання  ліків дитині,  прийомів зниження неприємного смаку  препаратів.

·              Інформування дитини (у доступній їй формі) про необхідність приймання ліків, результати їх дії, важливість дотримання режиму приймання препаратів.

·              Навчання дітей старших за 3  роки техніці приймання ліків.

·              Наявність групи підтримки (телефони й адреси осіб, що можуть подати допомогу у проведенні АРТ).

·              Забезпечення особи, яка здійснює нагляд за дитиною,  та  дитини технічними пристосуваннями:

- листи призначень;

- кольорові наклейки;

- календарі, щоденники;

- таймери, будильники;

- контейнери;

- книжки для дітей про ВІЛ і АРТ.

 

Стартова лінія АРТ

 

Призначення стартової схеми АРТ потребує врахування наступних чинників:

·        забезпечення і наявність АРВ-препаратів стартової лінії протягом тривалого терміну часу;

·        можливість комбінації АРВ-препаратів між собою та врахування взаємодії лікарських засобів, що постійно отримує дитина з АРВ-препаратами;

·        наявність різноманітних форм випуску АРВ-препаратів першої лінії для  забезпечення високої прихильності до лікування дітей різного віку та розвитку;

·        готовність близького оточення дитини  дотримуватися запропонованого режиму АРТ;

·        схема проведеної профілактики передачі ВІЛ від матері до дитини;

·        стартова АРТ у дітей  повинна включати не менше 3-х препаратів, в тому числі  комбінацію 2 НІЗТ;

·        монотерапія – неприпустима.

Принципи вибору стартової схеми АРТ

Таблиця 4.

Вік чи маса тіла

Комбінація класів

АРВ-препаратів

Комбінація АРВ-препаратів

<3 років чи <10 кг

2 НІЗТ + 1 ННІЗТ

AZT (D4T або ABC) + 3TC + NVP

2 НІЗТ + 1 ІП

AZT (D4T або ABC) + 3TC +LPV/r (NFV)

³3 років чи ³10 кг

2 НІЗТ + 1 ННІЗТ

AZT (D4T або ABC ) + 3TC + EFV

2 НІЗТ + 1 ІП

AZT (D4T або ABC) + 3TC +NFV (LPV/r)

3 НІЗТ

AZT+ 3TC + ABC

1.     Призначення AZT протипоказане при анемії:

a.      Нb нижче 70 г/л у дітей у віці 6 місяців – 6 років;

b.     Нb нижче 80 г/л у дітей у віці 7 – 12 років;

c.      Нb нижче 90 г/л і Ht менш 30% у віці від 12 років.

2.     У випадках анемії замість AZT слід призначити  D4T або ABC.

3.     Комбінації  D4T+3TC, ABC+3TC – ефективні для першої лінії АРТ.

4.  Використання D4T може призводити до розвитку мітохондріопатії, лактатацидозу та ліпоатрофії.

5. Призначення стартової АРТ дітям, які в перинатальний період знаходились під впливом АРВ-препаратів,  потребує врахування можливості інфікування дитини резистентним штамом ВІЛ, трансмісія яких можлива у наступних випадках:

·        від матері, яка не отримувала АРВ-препаратів, але була інфікована резистентним штамом ВІЛ;

·        від матері, яка отримувала АРВ-препарати до вагітності;

·        від матері, яка отримувала АРВ-препарати під час вагітності для лікування або профілактики.

У випадках, коли NVP призначали  жінці 1-2 рази для перинатальної монопрофілактики або довгостроково у складі бітерапії та/або дитині 1-2 рази для перинатальної моно профілактики, є ризик формування  стійкості ВІЛ до препарату. За цих умов дітям рекомендується наступна схема першої лінії:  2 НІЗТ+ ІП (LPV/r  або NFV). Переваги призначення схеми, що включає  3 НІЗТ у цих випадках не вивчено.

6.  Протипоказання до призначення  NVP:

×     використання NVP для профілактики вертикальної передачі ВІЛ в пологах та  період новонародженості (див. пункт 5 даного розділу);

×    збільшення рівня печінкових трансаміназ в 2 і більше разів;

×    невикористання сексуально активними дівчатами-підлітками з рівнем CD4-лімфоцитів ≥250 кл/мкл адекватних контрацептивних засобів або їх вагітність.

7.  Протипоказання до призначення  EFV:

×    вік  до 3-х років;

×    невикористання сексуально активними дівчатами-підлітками адекватних контрацептивних засобів або їх вагітність.

8.  Показання до призначення стартової лінії АРТ із включенням ІП:

×          клініко-лабораторні ознаки швидкого прогресування ВІЛ-інфекції у дитини;

×          клініко-лабораторні ознаки високого ризику летальності від ВІЛ/СНІДу у дитини;

×          застосування NVP для профілактики вертикальної передачі ВІЛ в пологах та  період новонародженості (див. пункт 5 даного розділу).

9.   Сексуально активним дівчатам-підліткам  з рівнем CD4+-лімфоцитів ≥250кл/мкл, якщо вони не використовують адекватні контрацептивні заходи або – вагітні призначають комбінацію з 3-х НІЗТ : ZDV(або d4T) + 3TC + ABC або лінію АРТ із включенням ІП.

9.  Підліткам з ризиком недостатньої прихильності до АРТ призначають комбінацію з 3-х НІЗТ : ZDV(або d4T) + 3TC + ABC.

 

Режим дозування АРВ препаратів

·       Режим дозування  АРВ-препаратів наведено у додатку 2.

·        Кожні 12 тижнів дози АРВ-препаратів необхідно перераховувати і  приводити у відповідність до фактичної маси або площі тіла.

·       Заниження дози АРВ-препаратів загрожує розвитком лікарської резистентності.

 

Побічні явища, ускладнення АРТ та їх лікування

·              При прийомі АРВ-препаратів у пацієнтів можуть виникати побічні явища та ускладнення лікування (додатки 2, 3).

·              Основні причини токсичності АРВ-препаратів та розвитку побічних ефектів пов’язані:

×          з безпосередньою дією АРВ-препарату;

×          з взаємодією АРВ-препаратів між собою;

×          з взаємодією АРВ-препарату з іншими лікарськими засобами, що застосовуються в лікуванні пацієнта.

·              Диференційний діагноз ускладнень ВІЛ-інфекції та побічних явищ АРТ є важким. У ряді випадків клінічні прояви токсичної дії АРВ-препаратів диференціюють із супутніми захворюваннями (наприклад, вірусними гепатитами) або побічними ефектами інших ліків (наприклад, гепатотоксична дія ізоніазиду, висип, спричинений триметаприм/сульфаметоксазолом).

·              Побічні ефекти, що не пов’язані з АРВ-препаратами, не потребують відміни АРВ-препаратів.

·              Більшість токсичних ефектів АРТ у дітей спостерігається рідше, ніж у дорослих пацієнтів.

·              Побічні ефекти АРВ-препаратів можуть бути:

×          гострими (з’являються одразу після призначення);

×          підгострими  (з’являються через 1 – 2 дні після призначення);

×          хронічними або пізніми (виникають після тривалого часу прийому препаратів).

·              Побічні дії АРВ-препаратів можуть варіювати від помірних до важких і загрозливих для життя.

·              Гематологічні побічні дії – викликане ліками пригнічення кісткового мозку (анемія, гранулоцитопенія і рідко – тромбоцитопенія) – найчастіше спостерігаються при призначенні AZT.

·              Мітохондріальна токсичність (включаючи лактат-ацидоз, гепатотоксичність, панкреатит, периферичну нейропатію) пов’язана з прийомом НІЗТ, частіше зустрічається при застосуванні D4T, менш – при застосуванні AZT, 3TC  і ABC

·              Ліподістрофія та метаболічний синдром частіше спостерігаються при прийомі сумісному примінені D4T та ІП. Основні клінічні ознаки включають:

×          порушення розподілу жиру;

×          периферичну ліпоатрофію (частіше викликаються  D4T і AZT);

×          зміну зовнішнього габітусу;

×          гіперліпідемію;

×          гіперглікемію;

×          резистентність до інсуліну;

×          цукровий діабет;

×          остеопенію;

×          остеопороз і остеонекроз.

·              Алергічні реакції: гіперчутливість та висип на шкірі більш характерні для ННІЗТ, але можуть виникати і внаслідок прийому АВС.

 

Принципи та порядок дій при побічних явищах та ускладненнях АРТ

·              Визначається  важкість токсичних ефектів.

·              Визначається препарат (як з групи АРВ, так і з тих, що використовуються в лікуванні дитини), який спричинив розвиток побічної дії.

·              Оцінюється можливість розвитку чи прогресування інших захворювань, які за клінічною картиною можуть бути схожими з токсичною дією АРВ-препаратів

·              Медичний супровід побічної дії АРВ-препаратів залежить від ступеня важкості

·              Важкі життєво небезпечні реакції  (зустрічаються дуже рідко) потребують:

×          негайної відміни всіх АРВ-препаратів;

×          посиндромної симптоматичної, патогенетичної та підтримуючої терапії.

Найхарактерніші ситуації пов’язані з розвитком лактат-ацидозу та мітохондріопатії. При стабілізації стану пацієнта відновлюється прийом модифікованої схеми (із заміною АРВ-препарату, що викликав токсичний ефект).

·              Важкі реакції (спостерігаються рідко) потребують:

×         заміни АРВ-препарату, що викликав токсичний ефект, не припиняючи АРТ.

Найхарактерніші ситуації пов’язані з розвитком лактат-ацидозу та мітохондріопатії.

·              Помірні реакції потребують:

×          вирішення питання  про можливість збереження діючої схеми АРТ та її продовження

Прогресування симптоматики потребує розгляду доцільності  заміни АРВ-препарату, що викликав побічну дію.

·              Слабкі (незначні) реакції  не потребують заміни схеми АРТ.

·              Помірні та слабкі побічні дії препаратів потребують особливої уваги  щодо дотримання режиму приймання АРТ.

·              Особи, які опікуються дитиною, повинні бути готові до можливості появи побічних реакцій на ліки. Перед початком АРТ під час консультування та підготовки до АРВ лікування їм надається наступна  інформація:

-             можливість розвитку побічних явищ;

-             основні ознаки побічних реакцій;

-             необхідна перша допомога дитині у випадках появи ознак побічних явищ;

-             ознаки, які потребують  негайного звернення по допомогу лікаря.

·              Батьків (опікунів) і дітей потрібно попередити, що всі АРВ-препарати в початковий період лікування можуть викликати нудоту, блювання, біль в животі, рідкі кишкові випорожнення, але за 4 – 6 тижнів ознаки побічні дії АРТ зникають. У цей період, особливо якщо мають місце блювання та пронос,  дитині необхідно давати достатній об’єм рідини для профілактики зневоднення.

 

Характеристика можливих побічних дій АРВ- препаратів

 

Лактат-ацидоз і стеатоз печінки

·        Виникає при використанні НІЗТ (ризик 1,3 на 1000 випадків).

·        Фактори ризику: ожиріння, тривале використання препарату.

·        Патогенез: пригнічення ферменту полімерази-γ, який відповідає за синтез мітохондріальної ДНК.

·        Клініка: підвищена втома, слабкість, зниження апетиту, у тяжких випадках - розвиток анорексії, нудота, блювання, біль у животі, збільшення печінки, зниження маси тіла, міалгія, парестезія, гіпорефлексія, розвиток синдрому Гієна-Барре, порушення дихання (тахіпное або диспное).

·        Лабораторні зміни: підвищення лактату у венозній крові (>5 ммоль/л), зниження Рн крові(<7.35), підвищення рівнів трансаміназ, креатиніну, ЛДГ, ліпази, амілази, зміна газового складу артеріальної крові.

·        Загрозливим для життя є рівень лактату венозної крові ≥ 10 ммоль/л.

·        На рівень показника лактату впливають:

×          тривалий плач та крик дитини під час відбору крові для дослідження;

×          голод;

×          зневоднення;

×          фізичне навантаження;

×          транспортування зразка крові до лабораторії;

×          тривалість накладання венозного джгута.

·        Тактика ведення пацієнтів при підвищенні рівня лактату ≥5ммоль/л АРТ:

×          оцінюється загальний стан;

×          проводиться підтримуюча терапія (вітаміни групи В, С, L-карнітин, коензим Q, регідратація, седація, оксигенація), ефективного лікування не існує;

×          симптоматичним пацієнтам проведення АРТ припиняють до зникнення симптомів.

·        Тактика ведення пацієнтів при підвищені рівня лактату ≥10ммоль/л ( НІЗТ-асоційований лактоацидоз):

×          відміна ВААРТ;

×          проводиться підтримуюча терапія (вітаміни групи В, С, L-карнітин, коензим Q, регідратація, седація, оксигенація, ШВЛ при вираженій дихальній недостатності), ефективного лікування не існує.

·        Якщо подальше лікування потребує призначення НІЗТ, перевага надається 3ТC, ZDV, АВС, TDF, проводиться жорсткий моніторинг лактату (кожні 2-3 місяці).

 

 

Токсичне ураження печінки 

·        Проявляється збільшенням рівня трансаміназ у сироватці крові в 3 – 10 разів.

·        Лабораторні зміни не супроводжуються будь-якою клінічною симптоматикою.

·        У деяких випадках показники нормалізуються мимовільно без відміни препаратів або зміни схеми АРТ. 

·        При прийманні NVP ураження відзначають у 12,5% випадків.

·        Препарати групи ІП (RTV чи SQV + RTV частіше, ніж IDV, NFV, SQV) можуть викликати ураження у будь-який період лікування.  При наявності у пацієнта вірусного гепатиту В або С ризик гепатотоксичої дії ІП зростає.

·        При прийомі препаратів групи НІЗТ (AZT, DDІ, D4T) ураження відзначають  в 1% випадків.

 

Токсичний  гепатит

·        Спостерігають в 1,1% пацієнтів, що приймають NVP.

·        Клінічні прояви маніфестують у перші 12 тижнів приймання NVP.

·        Можливий блискавичний розвиток некрозу печінки з несприятливим результатом: швидко прогресують гепатомегалія, жовтяниця, печінкова недостатність, порушення з боку травного тракту, грипоподібний синдром.

·        Призначення NVP у половинній дозі протягом перших 2 тижнів дозволяє знизити ризик розвитку токсичного гепатиту.

·        При прийманні NVP контроль клінічного стану, рівня трансаміназ і білірубіну в плазмі крові здійснюють:

- протягом першого місяця – кожні 2 тижні;

- у перші 12 тижнів – 1 раз у 4 тижні;

- потім 1 раз у 12 тижнів.

·        Якщо приймання NVP ускладнюється токсичним гепатитом, його варто відмінити і не призначати надалі

 

Гострий панкреатит

·        Може розвиватися при прийманні DDІ, D4T, 3TC (рідко).

·        Клініка: нудота, блювання, біль у животі.

·        Лабораторні дослідження: вміст амілази і ліпази в сироватці крові.

·        При встановленні діагнозу гострого панкреатиту всі АРВ-препарати відміняють до зникнення симптомів.

·        Препаратами вибору другої лінії є AZT або ABC.

 

Гіперглікемія, цукровий діабет

·        Спостерігаються в 3 – 17% пацієнтів, що одержують ВААРТ з препаратами групи ІП.

·        Рівень глюкози в крові підвищується в середньому через 2 місяці після початку лікування ІП.

·        При відміні препаратів порушення метаболізму зникають.

·        Якщо необхідно продовжити АРТ, то рівень глюкози знижують препаратами для лікування цукрового діабету, включаючи інсулін.

·        Пацієнтів слід інформувати про можливість виникнення гіперглікемії і цукрового діабету, розповісти про їхні клінічні прояви.

·        Потрібно контролювати рівень глюкози в крові кожні  12 тижнів протягом 1-го року лікування ІП Досліджувати толерантність до глюкози недоцільно.

 

Гіперліпідемія

·        Характеризується підвищенням у крові рівня холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності.

·        Виникає при прийомі окремих препаратів з групи ІП в комбінації з НІЗТ.

·        В осіб, які входять до групи ризику щодо розвитку захворювань серцево-судинної системи, потрібно контролювати показники ліпідного обміну та рівень холестерину 1 раз у 3-6 місяців.

 

Ліподистрофія, ліпоатрофія

·        Спостерігається в 25 – 75% пацієнтів, що одержують ІП, а також НІЗТ (при тривалому застосуванні D4T), як у чоловіків, так і в жінок (як правило, у дорослих).

·        Клініка: перерозподіл підшкірної жирової клітковини, відкладення жиру в ділянці шиї («горб буйвола», «дорзоцервікальне ожиріння»), грудей, живота й атрофія підшкірної жирової клітковини на обличчі, кінцівках, сідницях.

·        Часто поєднується з метаболічними порушеннями – гіперглікемією, гіперліпідемією, лактат ацидозом.

·        Діагностика: розрахунок співвідношення окружності талії й окружності стегон. У нормі цей показник у жінок більше 0,85, у чоловіків – більше 0,95.

·        Ефективного лікування ліподистрофії немає. При відміні препаратів тільки в окремих пацієнтів спостерігається поліпшення, позитивний ефект може дати застосування соматотропного гормону.

 

Остеонекроз, остеопенія, остеопороз

·        У дітей частіше спостерігають некроз шийки стегна (хвороба Пертеса) і ураження хребта.

·        Клініка: біль в ураженій ділянці.

·        Безсимптомне ураження кісток виявляють у 5% ВІЛ-інфікованих.

·        Діагностика базується на даних  денситометрії, рентгенографії,  комп'ютерної чи магнітно-резонансної томографії.

·        Ризик збільшується при прийманні глюкокортикоїдів, гіперліпідемії, підвищенні згортання крові.

·        Для профілактики і лікування первинного остеопорозу рекомендують дієту, що містить достатню кількість кальцію і вітаміну D.

·        При остеопорозі й у випадку перелому призначають кальцитонін.

 

 

Реакції гіперчутливості і висипання на шкірі

·        Частіше виникають при застосуванні ННІЗТ.

·        У більшості випадків висипання легкого або середнього ступеня важкості з'являються протягом 1 тижня прийому препаратів. При цьому немає необхідності відміняти препарати, досить призначити антигістамінні засоби.

·        При ураженні шкіри важкого ступеня (синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермоліз) АРВ препарати одразу відміняють.

·        NVP може викликати DRESS-syndrome (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome) – поява висипки супроводжується еозинофілією та системним ураженням.

·        Якщо при прийманні NVP у перші 14 днів з'явилася висипка, не слід підвищувати дозу препарату до її зникнення.

·        Ефективність профілактичного призначення глюкокортикоїдів і антигістамінних препаратів у початковий період приймання NVP не доведена.

·        При виникненні реакції гіперчутливості важкого ступеня не слід призначати пацієнту надалі будь-які препарати групи ННІЗТ.

·        Поява на шкірі висипки легкого або середнього ступеня важкості при прийомі одного з препаратів групи ННІЗТ не є протипоказанням до призначення в майбутньому іншого препарату цієї групи.

·        При прийманні АВС у 5% пацієнтів розвивається генералізована реакція гіперчутливості (підвищення температури тіла, поява виразок на слизових оболонках порожнини рота і стравоходу, збільшення лімфатичних вузлів, задишка, біль у животі і горлі, лімфопенія, підвищення рівня креатиніну) як з висипкою на шкірі, так і без неї. Препарат слід одразу відмінити і більше не призначати, оскільки це може призвести до летального наслідку.

·        При прийманні APV в 1% пацієнтів з'являються висипання на шкірі.

 

Периферична нейропатія  
  • Може виникати як ускладнення від приймання DDІ, D4T, 3TC (рідко).
  • Клініка: біль, поколювання, парестезія, втрата чутливості в дистальних відділах кінцівок, м'язова слабість, зниження рефлексів.
  • З появою симптоматики перераховані препарати відміняють. Симптоми, як правило, зникають через 2 – 3 тижні.

 

Пригнічення кровотворної функції кісткового мозку

·        При лікуванні AZT може спостерігатись анемія, гранулоцитопенія (нейтропенія) або тромбоцитопенія.

·         Важка анемія потребує призначення еритропоетину,  100-150 од/кг  х 3 рази на тиждень (підшкірні ін’єкції).

·        При відсутності ефекту - AZT замінюють на D4T.

Додаткову інформацію щодо побічних явищ та ускладнень АРТ можна отримати на сайті „Children’s HIV Association of the UK” (CHIVA) www.bhiva.org/chiva.

Заміна АРВ-препарату при розвитку токсичного ефекту

·              Враховуючи обмежений вибір доступних АРВ препаратів, заміну одного медикаменту іншим слід здійснювати тільки у разі виникнення важких та загрозливих для життя токсичних ефектів.

·              Вибір АРВ препаратів у разі заміни у зв’язку з розвитком токсичного ефекту наведено в таблиці 5.

Рекомендації щодо заміни АРВ препаратів у разі побічної дії одного з препаратів у схемі першої лінії

Таблиця 5

АРВ

препарат

Токсичний ефект

Рекомендації щодо заміни

ABC

Реакція гіперчутливості

ZDV

AZT

Важка анемія, гранулоцитопенія1

D4T чи ABC

Лактат-ацидоз

ABC

Важкі гастроінтестинальні розлади2

D4T чи ABC

D4T

Лактат-ацидоз

ABC

Периферична невропатія

 

AZT чи ABC

Панкреатит

Ліпоатрофія/метаболічний синдром3

EFV

Персистуючі або важкі розлади ЦНС4

 

NVP

Потенційна тератогенність у дівчат підліткового віку

NVP

Гострий гепатит із наявністю симптомів5

EFV6

Реакція гіперчутливості

Препарат з групи НІЗТ

Важкий або загрозливий для життя висип (синдром Стівенса–Джонсона)7

Препарат з групи НІЗТ, або з  групи ІП

Примітки:

1.     Важкі , загрозливі для життя або стійки до терапії гематологічні зміни.

2.     Важкі та/або стійки до терапії гастроінтестинальні розлади:  постійна  нудота, часте блювання,  тривала діарея.

3.     Заміна D4T не призводить до зникнення ліпоатрофії.

4.     До важких розладів ЦНС відносять  галюцинації та/або психоз.

5.     Токсичні ефекти більш характерні для дорослих, а ніж для дітей.

6.     EFV не призначають дітям у віці до 3 років та сексуально активним дівчатам-підліткам, якщо вони не використовують адекватні контрацептивні заходи або  вагітні.

7.     Важкий висип – це висип на шкірі з десквамацією епітелію, набряком, пухирцями з серозними виділеннями або висип з гіпертермією, ураженням порожнини рота, набряком обличчя, кон’юнктивітом; синдром Стівенса–Джонсона може становити загрозу для життя. При розвитку загрозливого для життя висипу більшість клініцистів вважає, що не слід призначати EFV у зв’язку з можливістю групової токсичності.