4. Стабілізатори мембран гладких клітин
та блокатори лейкотрієнових рецепторів
4.1. Стабілізатори мембран гладких клітин
Основним показанням до призначення стабілізаторів мембран гладких клітин (кромогліцієва кислота та ії аналоги, кетотіфен) є попередження бронхообструкції, яка розвивається при БА, при цьому неефективні для зняття загострення БА. Стабілізатори мембран гладких клітин застосовують для попередження симптомів БА, викликаних фізичним навантаженням; інгаляцію проводять за 30 хв до передбачуваного навантаження. Стабілізатори мембран гладких клітин добре поєднуються з іншими препаратами, при регулярних інгаляціях знижують частоту загострень БА, а також дозволяють зменшити дози бронходилататорів і системних ГК. Стабілізатори мембран гладких клітин більш ефективні у дітей старше 4 років, ніж у дорослих. На початку лікування препарати звичайно застосовують 3–4 р/добу, при досягненні оптимального терапевтичного ефекту можливий перехід на підтримуючу дозу, що підбирається індивідуально. Якщо інгаляція порошку препарату викликає бронхоспазм, рекомендується профілактично (за кілька хв) зробити інгаляцію b2-агоніста. Профілактичний ефект развивається поступово, напротязі 2–12 тижнів. Стабілизатори мембран гладких клітин перешкоджають відкриттю кальцієвих каналів та входу кальцію в гладких клітини. Вони пригнічують кальційзалежну дегрануляцію клітин і вихід із них гістаміна, фактора, активуючого тромбоцити, лейкотрієни, в т.ч. повільно реагируючу субстанцію анафілаксії, лімфокіни та інші біологічно активні речовини, які індукують запальні та АР. Стабілізація мембран гладких клітин обумовлена блокадою фосфодієстерази і накопиченням в них цАМФ. Важливим аспектом протиалергічного впливу стабілізаторів мембран гладких клітин являється підвищення чутливості адренорецепторів до катехоламінів. Окрім того, препарати блокують хлорні канали і попереджують, таким чином, деполяризацію парасимпатичних закінчень в бронхах. Вони перешкоджають клітинній інфільтрації слизової оболонки бронхів і гальмують развиток реакції гіперчутливості уповільненої дії. Деякі з препаратів цієї групи (кетотіфен та ін.) володіють здатністю блокувати Н1-рецептори (антигістамінна дія). Стабілізатори мембран гладких клітин усувають набряк слизової оболонки бронхів і попереджують (але не знімають) підвищення тонусу гладких м’язів.
· Кромогліцієва кислота (Сromoglicic acid)*, **
Фармакотерапевтична група: R01AC01 - засоби, що застосовуються при бронхообструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Препарати, які гальмують вивільнення та активність гістаміну та інших “медіаторів“ алергії та запалення.
Основна фармакотерапевтична дія: мембраностабілізуюча, протиалергічна дія.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: стабілізує мембрани сенсибілізорованих гладких клітин; гальмує вхід іонів кальцію; дегрануляцію і вивільнення із них гістаміна, брадикініна, лейкотрієнів, простагландинів та ін. біологічно активних речовин; попереджує розвиток алергічних і запальних реакцій; бронхоспазма; інгібує хемотаксис еозинофілів; має властивість блокувати рецептори, специфічні для медіаторів запалення; тривале використання зменшує частоту приступів БА та полегшує її перебіг; знижує потребу в бронхолітичних препаратах і глюкокортикоїдах; при інгаляційному введенні до 90% препарата осідає в трахеї та великих бронхах; із легенів абсорбується 5-15% дози (Смакс спостерігається через 15-20 хв); незначна частина поступає в ШКТ, залишок видихається; всмоктування зі слизових оболонок зменшується при збільшенні кількості секрету; зв’язування з білками плазми крові- 65-75%; не метаболізується і виводиться із організму в рівних кількостях з сечею і жовчю за 24 г.; T1/2 складає 1-1,5 г.; в незначній кількості проникає в грудне молоко; дія одноразової дози продовжується до 5 г.
Спосіб застосування та дози: всередину по 2 капс. (200 мг) 4 /добу за 30 хв перед вживанням їжі і перед сном дорослим і дітям (старшим 12 років); дітям від 2 до 12 років - по 1 капс. (100 мг) 4 р/добу (до 40 мг/кг/добу); дорослим і дітям; інтраназально - по 1 аерозольній дозі в кожен носовий хід 3-4 р/добу; дозований аерозоль для інгаляцій по 1-2 дози 4-6 (до 8) р/добу дорослим і дітям понад 5 років на початку лікування бронхіальної астми; в тяжких випадках БА по 2 дози 6-8 р/добу, при клінічному полібшенні - по 1 дозі 4 р/добу; для профілактики астми фізичного зусилия безпосередньо перед фізичною работою можна провести додаткове використання лікувального засобу.
Показання для застосування ЛЗ: БА (включаючи БА, що провокується алергенами, іритантами, холодом, фізичним навантаженням) у дітей і дорослих (профілактика й лікування).
Побічна дія ЛЗ та ускладнення при застосуванні ЛЗ: подразнення слизової оболонки порожнини носа, глотки, дихальних шляхів, дистонія, рефлекторний кашель, сухість у роті, запаморочення, головний біль, нудота, шкірний висип, шкірний зуд, кропив’янка, артралгія, затримка сечі.
Протипоказання для застосування ЛЗ: гіперчутливість, вагітність (I триместр), вік до 5 років (інгаляції аероз.), до 2 років — інгаляції пор. д/інг.
Форми випуску ЛЗ: аерозоль для інгаляцій, дозований, 1 мг/дозу по 112 або 200 доз у балонах, 5 мг/дозу по 112 доз у балонах.
Умови та термін зберігання: зберігати при t° до 30 °С; термін придатності - 3 роки.
Торгова назва:
II. Кромітал™, "Midas Care Pharmaceuticals Pvt.Ltd.", Індія
· Кетотифен (Кetotifen)*
Фармакотерапевтична група: R06AХ17 - засоби, що застосовуються при бронхообструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Препарати, які гальмують вивільнення та активність гістаміну та інших “медіаторів“ алергії та запалення.
Основна фармакотерапевтична дія: мембраностабілізуюча, антигістамінна дія.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: гальмує вивільнення гістаміну та ін. медіаторів із гладких клітин і базофілів; неконкурентно блокує H1-гістамінові рецептори; інгібує фосфодиестеразу; підвищує рівень цАМФ в клітинах; пригнічує сенсибілізацію еозинофілів рекомбінантними цитокінами людини і їх накопичення в дихальних шляхах; попереджує розвиток симптомів гіперреактивності дихальних шляхів, яка обумовлена фактором активації тромбоцитів або дією алергенів; попереджує розвиток бронхоспазму (не має бронхорозширюючу дію); клінічний ефект развивається через 6-8 тиж; після прийома всередину всмоктується повністю; біодоступність складає приблизно 50%, внаслідок ефекту "першого проходження" через печінку; час досягнення Смак - 2-4 г, зв’язування з білками плазми - 75%; проходить через гемато-енцефалічний бар’єр і проникає в грудне молоко; пригнічує ЦНС; метаболізується в печінці; головний метаболіт (кетотіфен-N-глюкуронід) практично не активний; виведення із організму відбувається у дві фази: з T1/2 3-5 г. і 21 г; протягом 48 г. з сечею виводиться основна частина прийнятої дози препарату: 1% - в незмінному вигляді і 60-70% - у вигляді метаболітів.
Спосіб застосування ЛЗ та дози: всередину, під час їжі, дорослим і дітям понад 3 роки по 1 мг перші 3-4 дні у вечері (можливий седативний ефект), далі 2 мг/доб (по 1 мг вранці і ввечері); при необхідності у дорослих і детей старших 10 років добову дозу підвищують до 4 мг (по 2 мг 2 р/добу); сироп: дітям у віці від 6 міс до 3 років - в разовій дозі 2,5 мл - (0,05 мг/кг) 2 р/добу; дітям старшим 3 років - по 5 мл (1 ч.л.) в перші 3-4 дні 1 раз ввечері, потім 2 р/добу (вранці і ввечері).
Показання для застосування ЛЗ: профілактика приступів БА (всі форми); алергічний бронхіт; кропив’янки (г., хр.); атопічний дерматит.
Побічна дія ЛЗ та ускладення при застосуванні ЛЗ: нервова система і органи чуття - седативний ефект, зниження реакційної спроможності, заторможеність, відчуття втоми, легке головокружіння, головний біль, сонливість, рідко – порушення сну, нервозність (особливо у дітей); ЖКТ - сухість в роті, підвищення апетиту, тошнота, рвота, гастралгія, запор; інші - тромбоцитопенія, цистіт, збільшення маси тіла, шкірні АР.
Протипоказання для застосування ЛЗ: гіперчутливість, вагітність, годування груддю, дитячий вік до 3 років (табл.) або 6 міс (сироп).
Форми випуску ЛЗ: табл. по 1 мг; сироп, 1мг/5мл по 50 та 100 мл у фл., капс. по 1,375 мг.
Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° не вище 25°С; термін придатності - 3 роки.
Торгова назва:
I: Кетотифен, ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ”;
Кетотифен, Філія ТОВ “Дослідний завод “ГНЦЛС” для ТОВ “Дослідний завод “ГНЦЛС”;
Кетотифен-В, ВАТ “Монформ”;
Кетотифен-Здоров’я, ТОВ “Фармацевтична компанія “Здоров’я”;
Кетотифен-ЛХ, ЗАТ “Лекхім-Харків”.
II: Кетотифен ВФЗ, “Polfa” Warsaw Pharmaceutical Works S.A., Польща;
Кетотифен Софарма, “Sopharma” JSC, Болгарія;
Задітен, "Famar France" для "Novartis Pharma AG", Франція/Швейцарія
Задітен®, “Sandoz Privat Limited” компанія групи “Novartis”, Індія;
Задітен®, “EXCELVISION” для “Novartis Pharma AG”, Франція/Швейцарія.
4.2. Антагоністи лейкотрієнових рецепторів
Антагоністи лейкотрієнових рецепторів (монтелукаст, зафірлукаст) — новий клас протиастматичних препаратів, місце й роль яких остаточно не визначені. У дихальних шляхах вони блокують дію лейкотрієнів, зокрема попереджаючи надлишкове утворення секрету в бронхах, набряк слизової оболонки, послабляючи гіперреактивність бронхів і бронхоспазм. Монтелукаст приєднується до терапії хворих на БА легкого та середнього ступенів тяжкості при неадекватному їх лікуванні інгаляційними кортикостероїдами та b2–адренорецепторами короткої дії. Також, для попередження алерген-індукованого бронхоспазму. Зафірлукаст використовується також з профілактичною метою, може попереджувати розвиток БА.
При цьому антагоністи лейкотрієнових рецепторів неефективні для зняття приступів БА, не застосовуються при загостренні БА. Немає необхідності у зменшенні дози або у відміні кортикостероїдної терапії.
· Монтелукаст (Мontelukast)
·
Фармакотерапевтична група: R03DC03 - засоби, що застосовуються при бронхообструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Протиастматичний препарат. Блокатор лейкотрієнових рецепторів. Простогландини та їх синтетичні похідні.
Основна фармакотерапевтична дія: протизапальна дія.
Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: засіб є антагоністом лейкотрієнів ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4; має високу спорідненність та селективність до CysLT1 рецепторів; блокує CysLT1 рецепторів та попереджує стимуляцію лейкотрієнами клітин мішеней, таких як гладких м’язів бронхів та секреторних залоз; інгібує як ранню, так і пізню фази бронхоконстрикції, причиною якої є антигени; абсорбується в ШКТ; пік концентрації від 3 до 4 год після прийому 10 мг препарату; біодоступність складає 64 %; концентрація препарату поступово зростає після прийому 5 мг натще у дорослих; після прийому 4 мг препарату Смакс досягається через 2 год; активно метаболізується в печінці і виділяється з жовччю, незначна кількість препарату виділяється з сечею; T1/2 – від 2,7 до 5,5 г; при легкій та середнього ступеню печінковій недостатності може збільшуватись рівень препарату в плазмі, при цьому обов’язково регулюється доза препарату.
Спосіб застосування та дози: по 10 мг, 1 р/добу (перед сном) дорослим; 5 мг перед сном - дітям 6-14 років; 4 мг перед сном - дітям 2-5 років.
Показання для застосування ЛЗ: БА легкого й середнього ступеню тяжкості, яка погано контролюється ІГК і b2–адренорецепторами короткої дії; профілактика нападів ядухи при БА фізичного зусилля; немає бронходілататорного ефекту, тому для зняття нападів БА не використовується.
Побічна дія ЛЗ та ускладнення при застосуванні ЛЗ: головний біль, безсоння, стомлюваність, млявість, апатія, грипоподібні симптоми, ларингіт, синусіт, отит, часті простудні захворювання у літніх хворих, артралгія, міалгія, біль у животі, диспепсичні явища, сухість у роті, сверблячка, жовтяниця, лікарський гепатит, алергійні реакції.
Протипоказання для застосування ЛЗ: гіперчутливість, виражена печінкова й/або ниркова недостатність, вік до 6 років.
Форми випуску ЛЗ: табл., вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг; таблетки жувальні, по 4 мг.
Умови та термін зберігання: термін придатності - 2 роки.
Торгова назва:
II. Зеспіра, “Bilim Pharmaceuticals A.S.”, Туреччина.