Додаток 5

до пункту 2.4 Клінічного протоколу діагностики

та лікування вірусного гепатиту С

у дорослих, хворих на ВІЛ-інфекцію

Серйозні побічні реакцій АРВ препаратів:

клінічні прояви, діагностика і тактика ведення пацієнтів

Побічна реакція	Препарат(и), які викликають таку побічну реакцію	Клінічні прояви	Тактика ведення пацієнта
Гострий гепатит, некроз печінки (загрожує життю)	NVP (2%), частіше якщо CD4 >250 мкл^-1 у жінок, та >400 мкл^-1у чоловіків, рідше EFV; ще рідше AZT, ddI, d4T (<1%); інгібітори протеази (ІП): частіше всього RTV у випадку використання в терапевтичній дозі, а не в якості бустеру	Жовтяниця, гепатомегалія, симптоми розладів ШКТ, втомлюваність, втрата апетиту; підвищення АЛТ/АСТ. Гепатит, спричинений прийомом NVP, може супроводжуватися симптомами алергічної реакції (висипка, загальні симптоми, лихоманка, еозинофілія) Зазвичай розвивається в перші 6-18 тижнів лікування, рідко – через 48 тижнів	· Регулярно визначайте рівень АЛТ, АСТ, білірубіну – через два тижні після початку лікування, потім щомісячно протягом 6 місяців, потім-- кожні 3 місяці при стабільній ситуації · Симптомачна терапія · Негайно припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення cимптомів · NVP слід відмінити, в подальшому, коли клінічний стан хворого та лабораторні показники повернуться до норми, розпочати нову схему АРТ на основі ІП
Гострий панкреатит	ddI + d4T >ddI >d4T ddI – 1-7%, рідше за умов підбору дози; ризик підвищується при зловживанні алкоголю	Нудота, блювання, болі в животі, підвищений рівень ліпази	· Регулярно визначайте рівень панкреатичних амілази і ліпази у сироватці крові · Симптоматична терапія, знеболення, парентеральне харчування · Припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів Після перерви почати нову схему АРТ з новим НІЗТ, який не здійснює токсичної дії на підшлункову залозу (наприклад, AZT, TDF, АВС)
Лактацидоз (загрожує життю)	ddI + d4T >ddI >d4T >AZT Всі нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (НІЗТ)	Перші клінічні прояви лактацидозу можуть бути найрізноманітнішими: у продромальному періоді можуть розвиватися загальна слабкість та втомлюваність, розлади ШКТ (нудота, блювання, діарея, болі в животі, гепатомегалія, втрата апетиту і немотивована втрата ваги), розлади дихання (прискорене дихання, задишка) або неврологічні симптоми (включаючи м’язову слабкість), панкреатит, поліорганні ураження 1-10 на 1 000 пацієнто-років для ddI та d4T	· Контроль рівня молочної кислоти не рутинно, а при наявності клінічних симптомів · Контроль рівня ЛДГ, АЛТ, електролітів при наявності симптомів · Припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів та нормалізації стану хворого; після повного припинення АРТ симптоми можуть зберігатися тривало (місяці) або посилюватися · Патогенетична синдромальна терапія (бікарбонат натрію, інфузійна терапія, ШВЛ при вираженій дихальній недостатності, гемодіаліз) · Тіамін і рибофлавин · При поновленні АРТ заміна на інші НІЗТ: ABC, TDF, 3TC, FTC, або призначення схеми, що включає 1 ІП + 1 ННІЗТ (тобто схема без НІЗТ)
Реакція гіперчутливості (загрожує життю)	ABC та NVP	АВC: Гострий початок: спектр клінічних проявів включає підвищення температури, втомлюваність, міалгії, нудоту й блювання, діарею, болі в животі, фарингіт, кашель, задишку; може з’являтися висипка; оскільки такі симптоми характерні для більшості поширених інфекційних захворювань, розвиток реакції гіперчутливості перш за все слід припустити у випадку, коли після початку прийому АВС гостро виникають порушення дихання, що супроводжуються розладом ШКТ 5%, зазвичай у перші 6 тижнів лікування NVP: Загальні симптоми: підвищення температури, міалгії, артралгії, гепатит, еозинофілія, можлива висипка	· Не починайте разом з іншими препаратами, які можуть спричинити висипку (ННІЗТ) · Нагляд за станом шкірних покривів · Припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів. На фоні прийому препарату реакція гіперчутливості посилюється і може призвести до смерті хворого · Призначити підтримуючу терапію (антигістамінні препарати, кортикостероїди) · Не можна ніколи надалі поновлювати прийом АВС (або NVР) через небезпеку анафілактичних реакцій та смерті хворих · Після зникнення симптомів поновлюють АРТ, замінивши АВС на інший НІЗТ: AZT, TDF, або d4T, якщо реакція гіперчутливості пов’язана з АВС; якщо вона пов’язана з NVP, призначити схему, що містить ІП, або схему на основі НІЗТ (3 НІЗТ)
Виражена висипка/синдром Стивенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз	Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (ННІЗТ): NVP, EFV NVP – 1% EFV – 0,1%	Висипка звичайно з'являється в перші 2-4 тижні лікування. Характерна еритематозна, макулопапульозна висипка із злиттям елементів, иайбільш виражена на тулубі та руках, може супроводжуватися сверблячкою. Температура підвищується не у всіх пацієнтів Синдром Стівенса-Джонсона, чи токсичний епідермальний некроліз, що загрожує життю хворого, розвивається у 1% хворих, які отримують NVP	· Моніторинг стану шкіри, температури тіла, часті відвідування · Припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів · Припинити прийом NVP і ніколи його не поновлювати, якщо висипка супроводжується загальними симптомами (підвищенням температури), чи спостерігаються важкі ураження шкіри (з ураженням слизових оболонок чи по типу кропив’янки), чи синдром Стівенса-Джонсона (токсичний епідермальний некроліз) · Після зникнення симптомів відновити АРТ, призначивши препарати іншого класу (наприклад, 2 НІЗТ і 1 ІП чи 3 НІЗТ)
Важка периферична нейропатія (може бути незворотною, якщо не припинити прийом цих препаратів)	ddI, d4T 10%, через кілька місяців лікування, також після декількох років	Може спостерігатися інтенсивний біль, втрата чутливості дистальних відділів верхніх та нижніх кінцівок, втрата периферичних рефлексів, м'язова слабкість	· Здійснювати контроль стану периферичних нервів · Попередити паціента про можливі прояви ускладнення · Припинити прийом всіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів · Призначити нейралгін · Призначити антидепресанти · Призначити тіамін і рибофлавін · При відновленні лікування призначити інший препарат класу НІЗТ, позбавлений нейротоксичної дії (наприклад, AZT, TDF, АВС)
Підвищення рівня трансаміназ > норми в 5-6 разів	Всі ННІЗТ (особливо NVP) Всі ІП	Якщо немає інших пояснень, необхідно виключити ВГВ, ВГС	· Здійснювати контроль АЛТ через два тижні після початку лікування, потім щомісячно протягом 6 місяців, потім кожні 3 місяці при стабільній ситуації · Виключити інші причини порушення: прийом гепатотоксичних лікарських препаратів, наркотиків, вірусні гепатити · Припинити ННІЗТ · Індивідуальне рішення: при продовженні ІП перевищення норми АЛТ у 5 разів часто зникає
Важка тубулярна ниркова недостатність	TDF. Частіше в осіб із попереднім ураженням нирок в анамнезі	Синдром Фанконі	· Відміна TDF необхідна у випадку важкої ниркової тубулярної недостатності · На підставі результатів спостереження кількох хворих, є повідомлення про необхідність гемодіалізу у випадку виникнення ускладнень · Кількість відомостей лишається недостатньою

Побічна реакція

Препарат(и), які викликають таку побічну реакцію

Клінічні прояви

Тактика ведення пацієнта

Гострий гепатит, некроз печінки (загрожує життю)

NVP (2%), частіше якщо CD4 >250 мкл^-1 у жінок, та >400 мкл^-1у чоловіків,

рідше EFV;

ще рідше AZT, ddI, d4T (<1%);

інгібітори протеази (ІП): частіше всього RTV у випадку використання в терапевтичній дозі, а не в якості бустеру

Жовтяниця, гепатомегалія, симптоми розладів ШКТ, втомлюваність, втрата апетиту; підвищення АЛТ/АСТ.

Гепатит, спричинений прийомом NVP, може супроводжуватися симптомами алергічної реакції (висипка, загальні симптоми, лихоманка, еозинофілія)

Зазвичай розвивається в перші 6-18 тижнів лікування, рідко – через 48 тижнів

· Регулярно визначайте рівень АЛТ, АСТ, білірубіну – через два тижні після початку лікування, потім щомісячно протягом 6 місяців, потім-- кожні 3 місяці при стабільній ситуації

· Симптомачна терапія

· Негайно припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення cимптомів

· NVP слід відмінити, в подальшому, коли клінічний стан хворого та лабораторні показники повернуться до норми, розпочати нову схему АРТ на основі ІП

Гострий панкреатит

ddI + d4T >ddI >d4T

ddI – 1-7%, рідше за умов підбору дози;

ризик підвищується при зловживанні алкоголю

Нудота, блювання, болі в животі, підвищений рівень ліпази

· Регулярно визначайте рівень панкреатичних амілази і ліпази у сироватці крові

· Симптоматична терапія, знеболення, парентеральне харчування

· Припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів

Після перерви почати нову схему АРТ з новим НІЗТ, який не здійснює токсичної дії на підшлункову залозу (наприклад, AZT, TDF, АВС)

Лактацидоз (загрожує життю)

ddI + d4T >ddI >d4T >AZT

Всі нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (НІЗТ)

Перші клінічні прояви лактацидозу можуть бути найрізноманітнішими: у продромальному періоді можуть розвиватися загальна слабкість та втомлюваність, розлади ШКТ (нудота, блювання, діарея, болі в животі, гепатомегалія, втрата апетиту і немотивована втрата ваги), розлади дихання (прискорене дихання, задишка) або неврологічні симптоми (включаючи м’язову слабкість), панкреатит, поліорганні ураження

1-10 на 1 000 пацієнто-років для ddI та d4T

· Контроль рівня молочної кислоти не рутинно, а при наявності клінічних симптомів

· Контроль рівня ЛДГ, АЛТ, електролітів при наявності симптомів

· Припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів та нормалізації стану хворого; після повного припинення АРТ симптоми можуть зберігатися тривало (місяці) або посилюватися

· Патогенетична синдромальна терапія (бікарбонат натрію, інфузійна терапія, ШВЛ при вираженій дихальній недостатності, гемодіаліз)

· Тіамін і рибофлавин

· При поновленні АРТ заміна на інші НІЗТ: ABC, TDF, 3TC, FTC, або призначення схеми, що включає 1 ІП + 1 ННІЗТ (тобто схема без НІЗТ)

Реакція гіперчутливості (загрожує життю)

ABC та NVP

АВC: Гострий початок: спектр клінічних проявів включає підвищення температури, втомлюваність, міалгії, нудоту й блювання, діарею, болі в животі, фарингіт, кашель, задишку; може з’являтися висипка; оскільки такі симптоми характерні для більшості поширених інфекційних захворювань, розвиток реакції гіперчутливості перш за все слід припустити у випадку, коли після початку прийому АВС гостро виникають порушення дихання, що супроводжуються розладом ШКТ

5%, зазвичай у перші 6 тижнів лікування

NVP: Загальні симптоми: підвищення температури, міалгії, артралгії, гепатит, еозинофілія, можлива висипка

· Не починайте разом з іншими препаратами, які можуть спричинити висипку (ННІЗТ)

· Нагляд за станом шкірних покривів

· Припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів. На фоні прийому препарату реакція гіперчутливості посилюється і може призвести до смерті хворого

· Призначити підтримуючу терапію (антигістамінні препарати, кортикостероїди)

· Не можна ніколи надалі поновлювати прийом АВС (або NVР) через небезпеку анафілактичних реакцій та смерті хворих

· Після зникнення симптомів поновлюють АРТ, замінивши АВС на інший НІЗТ: AZT, TDF, або d4T, якщо реакція гіперчутливості пов’язана з АВС; якщо вона пов’язана з NVP, призначити схему, що містить ІП, або схему на основі НІЗТ (3 НІЗТ)

Виражена висипка/синдром Стивенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз

Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (ННІЗТ): NVP, EFV

NVP – 1%

EFV – 0,1%

Висипка звичайно з'являється в перші 2-4 тижні лікування. Характерна еритематозна, макулопапульозна висипка із злиттям елементів, иайбільш виражена на тулубі та руках, може супроводжуватися сверблячкою. Температура підвищується не у всіх пацієнтів Синдром Стівенса-Джонсона, чи токсичний епідермальний некроліз, що загрожує життю хворого, розвивається у 1% хворих, які отримують NVP

· Моніторинг стану шкіри, температури тіла, часті відвідування

· Припинити прийом усіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів

· Припинити прийом NVP і ніколи його не поновлювати, якщо висипка супроводжується загальними симптомами (підвищенням температури), чи спостерігаються важкі ураження шкіри (з ураженням слизових оболонок чи по типу кропив’янки), чи синдром Стівенса-Джонсона (токсичний епідермальний некроліз)

· Після зникнення симптомів відновити АРТ, призначивши препарати іншого класу (наприклад, 2 НІЗТ і 1 ІП чи 3 НІЗТ)

Важка периферична нейропатія (може бути незворотною, якщо не припинити прийом цих препаратів)

ddI, d4T

10%, через кілька місяців лікування, також після декількох років

Може спостерігатися інтенсивний біль, втрата чутливості дистальних відділів верхніх та нижніх кінцівок, втрата периферичних рефлексів, м'язова слабкість

· Здійснювати контроль стану периферичних нервів

· Попередити паціента про можливі прояви ускладнення

· Припинити прийом всіх антиретровірусних препаратів до зникнення симптомів

· Призначити нейралгін

· Призначити антидепресанти

· Призначити тіамін і рибофлавін

· При відновленні лікування призначити інший препарат класу НІЗТ, позбавлений нейротоксичної дії (наприклад, AZT, TDF, АВС)

Підвищення рівня трансаміназ

> норми в 5-6 разів

Всі ННІЗТ (особливо NVP)

Всі ІП

Якщо немає інших пояснень, необхідно виключити ВГВ, ВГС

· Здійснювати контроль АЛТ через два тижні після початку лікування, потім щомісячно протягом 6 місяців, потім кожні 3 місяці при стабільній ситуації

· Виключити інші причини порушення: прийом гепатотоксичних лікарських препаратів, наркотиків, вірусні гепатити

· Припинити ННІЗТ

· Індивідуальне рішення: при продовженні ІП перевищення норми АЛТ у 5 разів часто зникає

Важка тубулярна ниркова недостатність

TDF. Частіше в осіб із попереднім ураженням нирок в анамнезі

Синдром Фанконі

· Відміна TDF необхідна у випадку важкої ниркової тубулярної недостатності

· На підставі результатів спостереження кількох хворих, є повідомлення про необхідність гемодіалізу у випадку виникнення ускладнень

· Кількість відомостей лишається недостатньою