Актуальні питання туберкульозу у дітей з ВІЛ/СНІД

Актуальні питання туберкульозу у дітей з ВІЛ/СНІД.

Туберкульоз – це інфекційне захворювання, що викликається Mycobacterium tuberculosis) і характеризується утворенням специфічних гранульом в різних органах та тканинах (специфічне туберкульозне запалення) в поєднанні з неспецифічними реакціями та поліморфною клінічною картиною, яка зумовлена формою, стадією, локалізацією та поширеністю процесу.

За даними Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я, туберкульоз є глобальною проблемою. В Європі в 2004 році зареєстровано 484000 нових випадків захворювання. Показники захворюваності серед Європейських країн коливаються від 5 (Швеція) до 181(Казахстан) випадків – на 100000 населення. Епідемія ВІЛ інфекції стала чинником зростання захворюваності на туберкульоз. 5% всіх хворих на туберкульоз в Україні – ВІЛ-інфіковані. Туберкульоз є однією з провідних причин смерті хворих на ВІЛ-інфекцію.

Етіологія.

Збудник туберкульозу – Mycobacterium tuberculosis, основна причина туберкульозу в людини. Туберкульоз може викликатись і іншими представниками роду мікобактерій: Mycobacterium bovis, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium microti. Людина є єдиним природним резервуаром Mycobacterium tuberculosis. В той час, як Mycobacterium bovis, який може викликати туберкульоз в людини, є збудником бичачого туберкульозу.

Епідеміологія.

Діти всіх вікових груп чутливі до інфекції. Захворюваність дітей на туберкульоз в Україні становить 9.3 на 100000 дитячого населення, підлітків 31.3 на 100000 підлітків(дані МОЗ України, 2004 рік).

ВІЛ-інфекція, яка руйнує імунну систему - фактор ризику розвитку туберкульозу.

Основне джерело інфекції для дітей – дорослі бактеріоносії, частіше члени родини. Найбільший ризик становлять МБТ(+) дорослі з легеневим туберкульозом та туберкульозом верхніх респіраторних шляхів. Заразність дорослої людини залежить від наявності Mycobacterium tuberculosis в харкотинні, частоти кашлю, кількості харкотиння, ефективності протитуберкульозної терапії. Загалом при ефективній терапії інфекційний період триває 2-4 тижні від початку лікування. Ризик зараження є найвищим у випадках, коли мати дитини хворіє на туберкульоз і є МБТ(+).

Діти, які хворі на туберкульоз, мають низьку контагіозність для інших дітей в наслідок наступних причин:

низька концентрація збудника в мокроті

висока в’язкість, невелика кількість харкотиння, схильність до його заковтування

менша частота і тривалість кашлю.

Для дитини з ВІЛ-інфекцією ризик інфікування значно вищий, ніж для імунокомпетентної дитини. За даними CDC, в США до 12% дітей, хворих на туберкульоз, є інфіковані ВІЛ.

Вакцина проти туберкульозу, розроблена більше, як 80 років тому і не захищає від інфекції. За останні 30 років в світі не з’явилось жодного нового класу препаратів протитуберкульозної дії. Враховуючи глобальний характер проблеми туберкульозу, розробка нових шляхів профілактики, діагностики і лікування є нагальною світовою проблемою.

Ворота інфекції і розвиток хвороби.

Передача збудника туберкульозу відбувається аерогенним шляхом, ентерально, через ушкоджену шкіру, слизові оболонки.

Шкіра, шлунково-кишковий тракт, слизові оболонки мають обмежене значення у дітей в порівнянні з респіраторним трактом.

Від матері до дитини інфекція може передаватись трансплацентарно, шляхом вагінальної аспірації інфікованої амніотичної рідини (вертикальний шлях), аерогенно після народження, коли мати МБТ(+) – горизонтальний шлях.

Інкубаційний період (від інфікування до появи позитивних шкірних тестів) становить від 2 до 10 тижнів.

У більшості ВІЛ-негативних дітей зараження МБТ не призводить до розвитку хвороби. Єдиним проявом інфекції є позитивна реакція Манту. В дитини розвивається латентна туберкульозна інфекція (ЛТБІ), досі не повністю зрозумілий феномен.

Однак, активний туберкульоз може розвинутись і одразу після інфікування. Найбільший ризик розвитку хвороби спостерігається в перші 2 роки від моменту зараження, частіше в період від місяця до року. Розвиток активного туберкульозу після інфікування притаманний дітям до 4-х і підліткам старше 15 років. Діти у віці від 5 до 15 років – «відносно резистентні» до розвитку активного туберкульозу, але мають звичайний ризик бути інфікованими.

Фактори трансформації латентної інфекції в активний туберкульоз:

послаблення імунітету, що спостерігається при ВІЛ інфекції

хіміотерапія, терапія стероїдами

інфекції (кір, кашлюк)

розлади харчування, виснаження.

По мірі прогресування ВІЛ-інфекції зменшується кількість CD4+ лімфоцитів, слабкішою стає їх функція, знижується здатність імунної системи стримувати ріст і розповсюдження Mycobacterium tuberculosis в організмі.

Вплив туберкульозу на перебіг ВІЛ-інфекції:

сприяє реплікації ВІЛ та зростанню вірусного навантаження *

зменшує рівень CD4+ лімфоцитів

підвищує ризик розвитку опортуністичних інфекцій

підвищує ризик летальності.

*Вірусне навантаження може зростати від 5 до 160 разів на тлі нелікованої активної туберкульозної інфекції (J Immunol 1996;157:1271), в той час як, наприклад, пневмококова пневмонія підвищує вірусне навантаження лише в 3-5 разів.

При дослідженні матеріалів бронхіально-альвеолярного лаважу, також, встановлено високе вірусне навантаження, місцями вище ніж у крові.

Клініка туберкульозу у дітей з ВІЛ-інфекцією.

Подібна до клініки туберкульозу у імунокомпетентних дітей, але захворювання має більш важкий перебіг.

Умовно всі форми туберкульозу поділяються на первинні і вторинні. Первинний туберкульоз – виникає при первинному контакті із збудником, в більшості випадків такий варіант спостерігається у дітей.

Основні прояви первинного туберкульозу у дітей:

туберкульозна інтоксикація

локальні форми первинного ґенезу.

Вторинний туберкульоз розвивається у осіб, які були інфіковані МБТ, чи перехворіли на туберкульоз, у випадках суперінфекції або реактивації старих вогнищ. Вторинний туберкульоз характеризується більшим поліморфізмом клінічних форм легеневого і позалегеневого туберкульозу. Частіше розвивається у дорослих людей.

Клінічна класифікація туберкульозу.

І. Тип туберкульозного процесу.

1. Вперше діагностований туберкульоз - ВДТБ ( дата діагностування).

Діагноз встановлюється у випадках коли хворий ніколи не лікувався від туберкульозу або приймав протитуберкульозні препарати менше місяця.

2. Рецидив туберкульозу - РТБ (дата діагностування).

Діагноз встановлюється у випадках, коли має місце активація перебігу туберкульозу в осіб, котрі раніше хворіли на туберкульоз і завершили лікування, вважались такими що вилікувані або мали успішне лікування

(ефективне чи завершене).

Рецидив може бути МБТ+, МБТ-, Гіст+, Гіст-, діагноз може бути встановлено за клініко-рентгенологічних даними.

3. Хронічний туберкульоз – ХТБ (дата діагностування).

Діагноз встановлюється у випадках, коли не досягається клініко-рентгенологічна стабілізація або спостерігається клініко-рентгенологічне погіршення: каверни (МБТ+, МБТ-) протягом не менше 2-х років спостереження. У хворих після основного і повторних курсів терапії має місце

неефективне лікування, або невдача терапії

перерва в терапії

продовження лікування після 2-х років від початку терапії

смерть після 2-х років лікування

хворий вибув чи переведений із неефективним лікуванням більше 2-х років

незавершений належний курс терапії протягом 2-х років спостереження

резистентність МБТ та постійне виділення бактерій.

ІІ. Клінічні форми туберкульозу.

( шифри МСКХ Х перегляду)

А15-А16 Туберкульоз легенів - ТБЛ( із факультативним зазначенням форми ураження):

А15-А16 – Первинний туберкульозний комплекс

А15-А16 – Дисемінований туберкульоз легенів

А15-А16 – Вогнищевий туберкульоз легенів

А15-А16 – Інфільтративний туберкульоз легенів

А15-А16 – Казеозна пневмонія

А15-А16 – Туберкулома легенів

А15-А16 – Фіброзно-кавернозний туберкульоз легенів

А15-А16 – Циротичний туберкульоз легенів

А15-А16 – Туберкульоз легенів в комбінації з пиловими професійним захворюваннями легенів.

А15-А18 Позалегеневий туберкульоз – ПТБ ( із зазначенням локалізації):

А15-А16 – Туберкульоз внутрішньо грудних лімфатичних вузлів

А15-А16 – Туберкульозний плеврит( в т.ч. емпієма)

А17 – Туберкульоз нервової системи і мозкових оболонок

А18.0 – Туберкульоз кісток та суглобів

А18.1 – Туберкульоз сечостатевої системи

А18.2 – Туберкульоз периферичних лімфатичних вузлів

А18.3 – Туберкульоз кишок, очеревини та брижуватих лімфатичних вузлів

А18.4 – Туберкульоз шкіри, підшкірної клітковини

А18.5 – Туберкульоз ока

А18.6 – Туберкульоз вуха

А18.7 – Туберкульоз надниркових залоз

А18.8 – Туберкульоз інших уточнених органів і систем(які не зазначено вище)

А18 – Туберкульоз без встановленої локалізації

А19 – Міліарний туберкульоз

До туберкульозу органів дихання відносять туберкульоз легенів і туберкульоз носа, придаткових пазух носа, гортані, трахеї, бронхів, плеври, внутрішньо грудних лімфатичних вузлів.

ІІІ. Характеристика туберкульозного процесу.

1. Локалізація ураження:

в легенях (вказуються номери сегментів, частки легенів)

в інших органах (вказується назва органу і місце ураження).

2. Деструкція:

Дестр (+) - інфільтрація, розпад

Дестр (–) - обсіменіння, ущільнення, рубцювання, звапнення.

3. Метод підтвердження туберкульозу. Є лише два достовірних методи підтвердження туберкульозу – бактеріологічний і гістологічний. Звичайно, якщо зазначені методи не дозволяють підтвердити туберкульоз, а клінічно і рентгенологічно є ознаки туберкульозу, то діагноз слід встановлювати, як туберкульоз (ТВ) не підтверджений бактеріологічно і гістологічно.

Бактеріологічний метод - виділення культури МБТ з:

мокроти

шлункового вмісту

плевральної рідини

ліквору

сечі

інших біологічних матеріалів.

Результати бактеріологічних методів дослідження:

МБТ(+) - діагноз підтверджено бактеріологічно

МБТ(-) - діагноз не підтверджено бактеріологічно.

Уточнення:

М(+) - мазок позитивний

М(-) - мазок негативний

М0 - мазок не досліджували

К0 - культуральне дослідження не проведене

К(-) - культуральне дослідження з від’ємним результатом

К(+) - культуральне дослідження з позитивним результатом.

Якщо К(+) , визначається резистентність до препаратів:

Резист0 - резистентність до препаратів I ряду не досліджували

Резист(-) - резистентність до препаратів I ряду не встановлено

Резист(+) - резистентність до препаратів I ряду встановлена (в дужках подається абревіатура всіх препаратів першого ряду до яких встановлена резистентність)

Резист(II0) - резистентність до препаратів II ряду не досліджували

Резист(II-) - резистентність до препаратів II ряду не встановлено

Резист(II+) - резистентність до препаратів II ряду встановлено (в дужках подається абревіатура всіх препаратів II ряду до яких встановлена резистентність)

При ТВ невстановленої локалізації і МБТ(+) слід вказувати біологічний матеріал, котрий досліджувався, наприклад:

харкотиння МБТ(+)

сеча МБТ(+).

Основний недолік методу: повільний ріст МБТ на культуральному середовищі, що часом потребує 4-5 тижнів часу.

Гістологічне дослідження.

Результати гістологічних досліджень:

Гіст(+)- діагноз підтверджено гістологічно;

Гіст(-) - діагноз не підтверджено гістологічно;

Гіст0 - гістологічне дослідження не проводилось.

IV. Ускладнення.

Ускладнення туберкульозу легенів:

кровохаркання

легенева кровотеча

спонтанний пневмоторакс

легенева недостатність

хронічне легеневе серце

нориці( бронхіальні, торакальні)

ниркова і надниркова недостатність

безпліддя

спайки

анкілози

амілоїдоз.

V. Категорія диспансерного нагляду.

Категорія 1. (кат. 1) включає хворих на вперше діагностований туберкульоз легенів з бактеріовиделенням, а також хворих на вперше діагностований туберкульоз з поширеними та тяжкими формами легеневого чи позалегеневого туберкульозу з бактеріовиделенням чи без бактеріовиділення.

Категорія 2. (кат. 2) включає будь-які випадки повторного лікування, зокрема рецидив, лікування після перерви, лікування після невдачі.

Категорія 3 (кат. 3) включає хворих на вперше діагностований обмежений (меньше 2 сегментів) туберкульоз легень без бактеріовиділення та хворих на вперше діагностований позалегеневий туберкульоз, які не включили до 1 категорії.

Категорія 4. (кат. 4) включає хворих на хронічний туберкульоз різної локалізації незалежно від бактеріовиділення.

Категрія 5 (кат. 5): група 5.1.; група 5.2., група 5.3., група 5.4., група 5.5.

До категорії 5 віднесені диспансерні контингенти ризику захворювання на туберкульоз та його рецидив.

VI. Ефективність лікування.

1. Ефективне лікування:

вилікування

припинення бактеріовиділення.

2. Завершене лікування.

3. Неефективне лікування(невдача).

4. Перерване лікування.

5. Продовжує лікування.

6. Вибув/переведений.

7. Помер.

VII. Наслідки туберкульозу.

Залишкові зміни після вилікуваного туберкульозу легенів:

фіброзні, фіброзно-вогнищеві, бульозно-дистрофічні кальцинати в легенях і лімфатичних вузлах

плевропневмосклероз

цироз легенів

наслідки хірургічного втручання( зазначається дата проведення і вид операції).

Залишкові зміни після вилікуваного туберкульозу поза легеневої локалізації:

рубцеві зміни в різних органах та їх наслідки

звапнення

наслідки хірургічного втручання( зазначається дата проведення і вид операції).

Використання наведеної класифікації в практиці спеціаліста з ВІЛ-інфекції сприятиме формуванню наступності в надані допомоги дітям з ВІЛ-інфекцією і туберкульозом.

Основи туберкулінодіагностики.

Основу діагностики складає внутрішкірна проба з 2 ТО туберкуліну у стандартному розведенні (Реакція Манту з 2 ТО). Туберкулін – очищений білок, який виділено з МБТ. Людина, яка інфікована МБТ чутлива до туберкуліну. Після внутрішкірного введення туберкуліну через 24-48 годин в інфікованої людини з’являється папула. Вимірювання папули проводиться через 72 години прозорою лінійкою, реєструється поперечний до осі руки розмір папули. Позитивна реакція вказує на ураженість людини МБТ.

Діагностичні цілі туберкулінодіагностики:

раннє виявлення хворих на туберкульоз, осіб інфікованих МБТ, осіб з підвищеним ризиком захворювання (вперше інфікованих, з гіперергічними та наростаючими реакціями на туберкулін)

виявлення осіб, які підлягають вакцинації і ревакцинації проти туберкульозу

визначення інфікованості населення, як епідемічного показника.

Оцінка реакції Манту з 2 ТО.

1. Реакція негативна – повна відсутність інфільтрату або почервоніння, спостерігається слід від уколу 0-1 мм.

2. Реакція сумнівна – присутня папула розміром 2-4 мм або почервоніння будь-якого розміру при відсутності папули.

3. Реакція позитивна – присутня папула 5 мм і більше.

4. Реакція гіперергічна – присутня папула 17 мм і більше, можлива везикуло-некротична реакція і/або лімфангіт, незалежно від розміру папули.

5. Реакція наростаюча – при збільшенні на 6мм і більше у порівнянні з попередньою, або у випадках збільшення реакції менше ніж на 6мм, але утворенням інфільтрату 12 мм і більше.

Після постановки проби по розмірах папули можна судити про рівень сенсибілізації Т-лімфоцитів до збудника туберкульозу. Наростання сенсибілізації Т-лімфоцитів, що проявляється збільшенням розмірів папули, є важливим діагностичним критерієм і може свідчити про:

інфікування організму МБТ, в тому числі повторне

розмноження МБТ в організмі людини при активному захворюванні

відновлення чутливості до туберкуліну при зменшенні тубінтоксикації

відновлення чутливості до туберкуліну при відновлені кількості CD4 клітин у хворих на ВІЛ/СНІД.

Значення реакції Манту.

Дозволяє встановити ступінь чутливості до туберкуліну, що може свідчити як про інфікування мікобактеріями туберкульозу, так і про поствакцинальну БЦЖ-алергію.

Результати реакції Манту можуть бути як хибно-негативні, так і хибно позитивні.

Хвороби і стани, які пригнічують пробу на туберкулін:

стадія СНІДу ВІЛ-інфекції

дистрофія, недостатнє харчування

важкі бактеріальні інфекції, в тому числі - туберкульоз

вірусні інфекції – кір, вітряна віспа, інфекційний мононуклеоз

стан після введення противірусної вакцини, наприклад, проти кору

злоякісні новоутворення

лікування імунодепресантами

проведення проби в інкубаційний період туберкульозу (2-10 тижнів)

період новонародженості.

До 10% імунокомпетентних дітей з активним туберкульозом мають негативну реакцію Манту, що пов’язано з особливостями перебігу хвороби та імунним статусом.

Серед дітей з міліарним туберкульозом реакція Манту негативна в 17%, а в дітей з туберкульозом легенів – 3%.

Достовірні статистичні дані щодо негативних внутрішкірних тестів у дітей з ВІЛ-інфекцією і туберкульозом відсутні, однак більшість досліджень вказує на збільшення відсотку хибно-негативних результатів при ВІЛ-інфекції.

Технічні причини хибно-негативних реакцій Манту:

постановка тесту з туберкуліном, що зберігався з порушенням правил

доза туберкуліну менша за 2 ТО

порушення строків оцінки реакції (до 2-х та після 5 діб).

Негативна реакція Манту не виключає туберкульоз і не дозволяє прийняти рішення про відсутність туберкульозу у даного пацієнта.

Причини хибно-позитивних реакцій Манту:

алергічні захворювання

гельмінтози

БЦЖ-вакцинація

контакт з нетуберкульозними мікобактеріями.

Оцінка позитивного результату реакції Манту потребує урахування щеплення дитини вакциною БЦЖ, однак інтенсивність реакції, як правило слабша, ніж після інфікування МБТ, і слабшає з часом.

Віраж туберкулінових проб – перехід туберкулінової чутливості з негативної в позитивну. Характерним є візуальне збільшення інтенсивності реакції Манту, що не пов’язано з БЦЖ вакцинацією. Віраж свідчить про виявлення вперше інфікованої особи.

Позитивні результати туберкулінової проби не вказують на присутність чи відсутність туберкульозу, а свідчать лише про присутність чи відсутність в організмі МБТ.

Показання для проведення туберкулінової проби у дітей з ВІЛ-інфекцією.

дітям з встановленим ВІЛ статусом – 2 рази на рік в плановому порядку

перед початком АРВ терапії

за епід. показами, у випадках контакту з хворим на туберкульоз

при затяжному перебігу бронхолегеневої патології

при ознаках швидкого прогресування ВІЛ-інфекції

при втраті ваги, затримці вікових показників динаміки росту і маси тіла.

Порядок обстеження дітей з сумнівним, позитивним, гіперергічним або наростаючим туберкуліновим тестом:

ретельний сбір анамнезу (рецидивуюча лихоманка, втрата ваги, лімфаденопатія, кашель)

сбір епід. анамнезу (кашель, лихоманка, втрата ваги у членів родини, побутові умови)

клінічний огляд (стан органів дихання, лімфатичної системи, черевної порожнини)

рентгенологічне дослідження грудної клітини.

За відсутності даних щодо активного туберкульозу, подальше обстеження не проводиться, дитина підлягає лікуванню стосовно ЛТБІ. У випадках, коли дитина контактує з хворим на активний туберкульоз, лікування ЛТБІ призначається незалежно від результатів туберкулінового тесту (якщо виключено активний туберкульоз). На туберкульоз слід обстежити і дітей, що мешкають з особами, в яких має місце позитивна реакція Манту.

Первинна профілактика туберкульозу у ВІЛ-інфікованих дітей.

Таблиця 1

Показання	Схема першої лінії	Альтернативна схема
1. Проба Манту: папула ≥5мм за відсутністю симптомів підозрілих на туберкульоз	Ізоніазід 10-15 мг/кг (максимально 300 мг/доба) в середину щоденно 9 місяців або Ізоніазід 20-30 мг/кг (максимально 900мг/доба) в середину 2 рази на тиждень 9 місяців	Ріфампіцин 10-20мг/кг (максимально 600 мг/доба) в середину щоденно 4-6 місяців
2. Позитивна проба Манту в анамнезі без лікування, за відсутністю симптомів підозрілих туберкульоз
3. Контакт з хворим на туберкульоз, незалежно від результатів туберкулінового тесту
4. Віраж туберкулінових проб за відсутністю симптомів підозрілих на туберкульоз

Бактеріологічні методи діагностики туберкульозу у дітей.

Бактеріологічні методи діагностики у дітей є обмеженими, що зумовлено важкістю відбору біологічного матеріалу та тривалим, за часом, дослідженням. До 10 років більшість дітей проковтує харкотиння, його кількість часто-густо невелика, дослідження шлункового матеріалу та матеріалу взятого носоглотковим тампоном не має особливого значення, окрім виділення МБТ. Однак, лише в 40% шлункових аспіратів утримується МБТ. Вказане підкреслює значення клініко-анамнестичних даних для встановлення діагнозу туберкульозу у дітей!

Вплив ВІЛ інфекції на діагностику туберкульозу у дітей.

Діагностика туберкульозу у дітей з ВІЛ інфекцією є особливо складною, що зумовлено наступними чинниками:

ВІЛ-асоційовані інфекції легенів мають подібну до туберкульозу симптоматику

інтерпретація туберкулінових проб може бути ускладнена

захворювання батьків дитини на ВІЛ-інфекцію та погіршення стану їх здоров’я призводить до нерегулярних візитів до центру і невідповідного обстеження.

Два ключові підходи до діагностики туберкульозу у дітей:

детальне дослідження контактів дитини

оцінка параметрів маси тіла і росту дитини; на туберкульоз вказують дефіцит росту і маси тіла.

Загалом діагноз туберкульозу у дітей носить ймовірний характер.

Симптоми туберкульозу у дітей, які пов’язані з локалізацією процесу, аналогічні до проявів у дорослих.

Система балів для встановлення діагнозу туберкульозу у дітей( J.Crofton et al., 1992) надана в таблиці 2.

Порогові значення балів дорівнюють 7. При кількості балів більше 7 – вірогідність туберкульозу в дитини дуже висока.

Система балів для встановлення діагнозу туберкульоз у дітей.

Таблиця 2

Ознаки	0	1	2	3	4
Тривалість хвороби(тижні)	< 2	2-4		> 4
Стан харчування (% від вікової норми маси тіла)	> 80	60-80		< 60
Присутність туберкульозу в родині	Не має	Є, зі слів родини		Так, (підтверджено МБТ+ в харкотинні у одного з членів родини)
Туберкулінова проба				Позитивна
Гіпотрофія				Через 4 тижні спостереження стан не поліпшився
Лихоманка невстановленого походження і нічні поти			Відсутність ефекту від терапії
				Збільшення лімфовузлів
				Припухлість суглобів
				Новоутворення в животі або асцит
				Симптоми ураження ЦНС, зміни в спино-мозковій рідині
					Деформація хребта
Всього балів

Симптоми, які вимагають обов’язкового обстеження на туберкульоз легенів наведені в таблиці 3.

Клінічні маркери легеневого туберкульозу.

Таблиця 3

Бронхолегеневі симптоми	Симптоми інтоксикації
Сухий або з виділенням харкотиння кашель, тривалістю більше як 2-3 тижні	Лихоманка понад 2-3 тижні
Біль в грудній клітині, задишка	Зниження або втрата апетиту, схуднення, проливні поти
Кровохаркання, легенева кровотеча	Загальна слабкість, підвищена втома

Рентгенологічних ознак, які є абсолютно типовими для туберкульозу, не існує. В таблиці 4 наведені типові і нетипові рентгенологічні зміни при туберкульозі.

Рентгенологічні прояви легеневого туберкульозу.

Таблиця 4

Типові прояви	Нетипові прояви
Інфільтрат верхньої долі	Інтерстіціальні інфільтрати, особливо в нижніх долях
Двобічні інфільтрати
Утворення каверн	Відсутність каверн
Фіброз і склероз легенів	Відсутність патологічних змін

Слід зазначити, що хворим на ВІЛ-інфекцію в більшій мірі притаманні нетипові рентгенологічні прояви.

Диференційна діагностика туберкульозу легенів у дітей з ВІЛ-інфекцією проводиться з наступними захворюваннями:

бактеріальна пневмонія

вірусна пневмонія (цитомегаловірусна)

грибкова пневмонія (кандидоз, кріптококоз легенів)

пневмоцистна пневмонія

лімфоідно-інтерстиціальний пневмоніт

лімфома легенів.

Найбільш часті форми туберкульозу у дітей з ВІЛ-інфекцією.

Туберкульоз внутрішньо грудних лімфатичних вузлів.

Туберкульоз внутрішньо грудних лімфатичних вузлів – найчастіша форма первинного туберкульозу у дітей та підлітків, в тому числі з ВІЛ-інфекцією. Рідше виникає як реактивація туберкульозних змін у внутрішньогрудних лімфатичних вузлах.

Варіанти перебігу:

інфільтративний

пухлино подібний

«малі» варіанти.

Інфільтративний варіант туберкульозу внутрішньо грудних лімфатичних вузлів характеризується:

збільшенням лімфовузлів

розвитком інфільтративних змін в прилеглій легеневій тканині

в клінічній картині переважно спостерігаються симптоми інтоксикації.

Пухлиноподібний варіант туберкульозу внутрішньо грудних лімфатичних вузлів характеризується:

казеозним ураженням лімфатичних вузлів

збільшенням розміру окремих лімфатичних вузлів або їх груп

значними клінічними проявами симптомів інтоксикації

схильністю до ускладненого перебігу (ураження бронхів, бронхолегеневі ураження, вогнища бронхогенної, лімфогенної і гематогенної дисемінації, плеврит).

Контури лімфатичних вузлів на рентгенограмі й томограмі чіткі.

«Малі» варіанти туберкульозу внутрішньо грудних лімфатичних вузлів – характеризуються:

незначним збільшенням лімфовузлів

помірними проявами симптомів інтоксикації.

Рентгенодіагностика малих варіантів у фазі інфільтрації можлива лише за непрямими ознаками.

Туберкульоз внутрішньо грудних лімфатичних вузлів, у випадках пізньої діагностики і неефективного лікування, може переходити у первинний туберкульоз з хронічним перебігом, якому притаманний хвилеподібний плин з поліморфізмом морфологічних змін в лімфатичних вузлах:

кальциноз

фіброз

свіже запалення.

Прояви гіперсенсибілізації хронічного плину первинного туберкульозу внутрішньо грудних лімфатичних:

вузлувата еритема

фліктени

поліартрит.

Ускладнення.

Розвиваються при всіх варіантах. Частіше зустрічаються при хронічному перебігу. Основні форми: запальна реакція плеври, специфічне ураження бронхів з розвитком ателектазів, дисемінація в легені і інші органи.

Первинний туберкульозний комплекс – характеризується розвитком запальних змін в легенях, ураженням внутрішньогрудних лімфатичних вузлів і лімфангітом. Перебіг залежить від фази процесу, і реактивності організму. Може бути малосимптомним, може супроводжуватись туберкульозною інтоксикацією, особливо при поширенні процесу на серозні оболонки

(плеврит, полісерозит) і бронхи.

Ускладнений перебіг первинного туберкульозного комплексу:

специфічний запальний процес в легенях з утворенням первинної каверни

ураження бронхів

розвиток ателектазів в інших частинах легенів

лімфогенна і гематогенна дисемінація

перехід у первинний туберкульоз з хронічним перебігом.

На тлі протитуберкульозної терапії первинний туберкульозний комплекс має малосимптомний перебіг зі схильністю до розсмоктування, ущільнення і звапнення.

Туберкульоз без встановленої етіології – так звана «туберкульозна інтоксикація у дітей», діагноз - що використовувався у попередніх клінічних класифікаціях туберкульозу.

Не слід сюди відносити латентну туберкульозну інфекцію (ЛТБІ), оскільки вона не є проявом захворювання на туберкульоз, а свідчить лише про інфікування людини МБТ.

До ЛТБІ відносяться всі випадки позитивної туберкулінової проби, в т.ч. віраж туберкулінових проб і гіперергічні реакції, якщо не знайдено проявів активного туберкульозу.

Туберкульозна інтоксикація у дітей виникає при інфікуванні туберкульозом і розвитку первинної туберкульозної інфекції без локальних проявів, що підтверджується рентгенологічними та іншими методами дослідження. Туберкульозна інтоксикація виявляється у дітей з вперше виявленими позитивними туберкуліновими пробами, а також з гіперергічними реакціями.

Клініка туберкульозної інтоксикації у дітей:

погіршення загального стану;

періодичне підвищення температури;

погіршення апетиту;

поява нейро-вегетативних розладів (нервова збудженість або пригнічення, головні болі);

незначне збільшення периферичних лімфовузлів (мікрополіаденія), з проявами періаденіту;

незначним збільшенням печінки, рідше селезінки;

зупинка росту, відсутність позитивної динаміки або втрата маси тіла;

зміни в формулі крові - зсув вліво, еозинофілія, прискорення ШОЕ.

Діагноз встановлюється у виключних випадках, шляхом ретельного обстеження і проведення диференційної діагностики з неспецифічними захворюваннями легень.

Туберкульоз периферичних лімфатичних вузлів – варіант позалегеневого туберкульозу, одна з частих форм туберкульозу у дітей з ВІЛ/СНІД. Асоціюється з туберкульозом легенів. В більшості процес локалізується в шийних лімфатичних вузлах.

Послідовність розвитку зазвичай типова і включає наступні фази:

окремі ущільнені лімфатичні вузли

конгломерати з кількох лімфатичних вузлів з флуктуацією

абсцеси, прорив гною, нориці

утворення рубців.

Глибина імунодефіциту у дітей з ВІЛ/СНІД впливає на характер перебігу туберкульозу периферичних лімфатичних вузлів. У дітей з ВІЛ/СНІД зазначена форма туберкульозу може нагадувати гострий гнійний лімфаденіт.

Диференціальний діагноз необхідно проводити з ПГЛ, лімфомою, злоякісними новоутвореннями.

Практичні рекомендації при обстеженні дітей з лімфаденопатією.

Таблиця 5

Субстрат	Тест	Результат	Діагноз
Пунктат лімфовузла Діагностична цінність – 70%	Мікроскопія	Казеоз	Туберкульоз
	Дослідження на КСБ*	КСБ виявлені	Туберкульоз
	Цитологічне дослідження	Виявлено атипові клітини	Непластичний процес
Дослідження пунктату лімфовузла не дозволило встановити діагноз ¯ Проведення біопсії лімфовузла.
Біоптат лімфовузла Діагностична цінність – 80%	Оглянути зріз лімфовузла	Казеоз	Туберкульоз
	Дослідження на КСБ	КСБ виявлені	Туберкульоз
	Дослідження на МБТ	МБТ виявлені	Туберкульоз
	Гістологічне дослідження:	Гранульома + КСБ	Туберкульоз
	Гістологічне дослідження:	Атипові клітини	Непластичний процес

* КСБ – кислотостійкі бактерії (властивість, притаманна мікобактеріям)

Міліарний туберкульоз – розвивається в наслідок гематогенної дисемінації МБТ, виникає після первинної інфекції, або в наслідок прориву туберкульозного вогнища в кров’яне русло.

Клінічні ознаки:

виражені симптоми інтоксикації – токсемія;

дихальна недостатність;

гепатоспленомегалія;

хоріоідальні бугорки на очному дні;

можлива панцитопенія, збільшення печінкових трансаміназ.

Рентгенологічні ознаки - множинні дрібно вогнищеві тіні рівномірно розсіяні в обох легенях.

Діагноз підтверджується виділенням МБТ з крові, харкотиння, спино-мозкової рідини, кісткового мозку. Туберкулінові проби позитивні, але у дітей з ВІЛ-інфекцією, як вже зазначалось, їх значення - обмежене.

Диференціальний діагноз:

бактеріемія;

дисемінація атипового мікобактеріозу;

метастази злоякісного новоутворення

аліментарна дистрофія.

Туберкульоз мозкових оболонок і нервової системи – розвивається гематогенним шляхом.

Клінічні ознаки:

поступовий розвиток, прогресування супроводжується головним болем, нудотою, блювотою лихоманкою;

менінгеальний синдром;

вогнищева неврологічна симптоматика, яка відповідає ураженню базальних відділів мозку;

патологічні зміни в спино-мозковій рідині( білково-клітинна дисоціація, гіпоглікорахія, лімфоцитарний плеоцитоз).

Діагностика :

клінічні прояви;

аналіз ліквору (клінічний і бактеріологічний*).

*МБТ з ліквору виділяються рідко.

Диференціальний діагноз за ознаками змін в лікворі наведено в таблиці 6.

Причини змін в спинномозковій рідині при ВІЛ-інфекції та їх оцінка.

Таблиця 6

Хвороба	Кількість лейкоцитів	Вміст білку	Концентрація глюкози	Результати мікроскопії
Туберкульозний менінгіт	Збільшена Л>ПМНЛ*	Збільшений	Знижена	КСБ - рідко
Бактеріальний менінгіт	Збільшена ПМНЛ>Л	Збільшений	Знижена	Бактерії
Вірусний менінгіт	Збільшена Л>ПМНЛ	Збільшений	Нормальна
Сифіліс	Збільшена Л>ПМНЛ	Збільшений	Нормальна
Пухлина мозку	Збільшена Л>ПМНЛ	Збільшений	Знижена	Атипові клітини при злоякісному процесі
Криптококовий менінгіт	Збільшена Л>ПМНЛ	Збільшений	Знижена	Клітини грибів в препараті з тушшю

*Л – лімфоцити ** ПМНЛ – поліморфно нуклеарні лейкоцити

Туберкульозний плеврит.

Клінічні ознаки:

біль в грудній клітині, задишка, зменшення амплітуди дихальних рухів, притуплення перкуторного тону та послаблення дихання зі сторони випоту

на рентгенограмі однобічне затемнення

на УЗД грудної клітини – однобічне накопичення рідини

плевральна пункція – солом’яного кольору з лімфоцитарним плеоцитозом

наявність гною в ексудаті вказуватиме на розвиток емпієми плеври.

Диференціальний діагноз:

плеврит при злоякісних новоутвореннях

плеврит при пневмонії

абсцеси печінки у випадках правобічної локалізації процесу.

Туберкульозна емпієма – зазвичай розвивається при прориві каверни в плевральну порожнину. Клінічні ознаки такі ж як при плевриті, але аспірат плевральної порожнини – гній жовто зеленого кольору.

Диференціальний діагноз проводиться з бактеріальною емпіємою, остання характеризується більшою важкістю перебігу, в аспіраті тестом по Граму виявляються бактерії. Ускладнюється розвитком гнійного пневмотораксу.

Інші форми позалегеневого туберкульозу з клінічними ознаками і критеріями діагнозу наведені в таблиці 7.

Інші варіанти поза легеневого туберкульозу у дітей з ВІЛ-інфекцією.

Таблиця 7

Локалізація	Клінічні ознаки	Діагностика
Хребет	Біль в спині Абсцес в найширшому м’язі спини	Рентген дослідження Біопсія
Кістки Суглоби	Локальний біль в кістках і суглобах, абсцеси в м’яких тканинах, хронічний остеомієліт	Рентген дослідження Біопсія
Шлунково-кишковий тракт	Об’ємні утворення в животі, діарея	Рентгенологічне обстеження із застосуванням ренгенконтрасту УЗД черевної порожнини
Сечостатева система	Дизурічні явища, гематурія, болі в спині, набряки	Бак. посів сечі «стерильна піурія» Рентгенологічне обстеження УЗД нирок Цистоскопія сечового міхура
Надниркові залози	Ознаки надниркової недостатності: Гіпотензія Зниження концентрації натрію в сироватці крові Нормальна або підвищена концентрація калію в сироватці крові Підвищений рівень сечовини Синдром Едісона	Рентгенологічне обстеження УЗД обстеження ( виявлення кальцинатів)
Верхні респіраторні шляхи	Осиплість голосу Біль у вусі Порушення ковтання	Зазвичай розвивається як ускладнення туберкульозу легенів. При лор-огляді виявляються локальні патологічні зміни, в залежності від локалізації.

Всі пацієнти з ВІЛ інфекцією, в котрих є підозра на туберкульоз, повинні оглядатись фтизіатрами.

Показання для консультації фтизіатра у дітей з ВІЛ-інфекцією.

«віраж» туберкулінових реакцій (крім випадків, які пов’язані з БЦЖ вакцинацією)

сумнівна, позитивна, гіперергічна, наростаюча реакція на туберкулін

наявність клініко-рентгенологічних ознак, які розцінюються як підозрілі на туберкульоз

контакт з хворою на туберкульоз людиною, твариною

ускладнення після щеплення БЦЖ або підозра на ускладнений перебіг

відсутність щеплення БЦЖ

діти, які інфіковані МБТ з хронічними та рецидивуючими захворюваннями, які раніше не обстежувались у фтизіатра

діти з вперше встановленим діагнозом ВІЛ-інфекція.

Документація, яка необхідна для направлення до фтизіатра:

дані про проведення туберкулінових проб в динаміці (за всі роки)

дані про вакцинацію і ревакцинації БЦЖ, розміри знаків БЦЖ через рік після щеплення

дані про контакти з хворою на туберкульоз людиною, твариною

дані про супутню патологію із консультативними висновками спеціалістів, у яких дитина спостерігається

результати загально клінічних аналізів крові і сечі

рентгенологічний архів( за наявності)

дані за спостереження фтизіатром в минулому.

Щеплення проти туберкульозу дітям з ВІЛ-інфекцією - протипоказані. Однак, випадки щеплення дітей з ВІЛ-інфекцією вакциною БЦЖ зустрічаються:

якщо мати на період вагітності або пологів знаходилась у серонегативному періоді (тест ІФА - негативний);

якщо відсутня інформація про ВІЛ-статус дитини у медичного працівника.

Строки розвитку поствакцинальних реакцій та ускладнень, які підлягають розслідуванню після застосування вакцини БЦЖ.

Таблиця 8

Реакція	Строк після вакцинації	Ускладнення	Строк після вакцинації
Місцева: інфільтрат до 10.0мм діаметром	Через 4-6 тижнів	Підшкірні холодні абсцеси (порушення техніки введення)	1-2 місяці
Сильна місцева: набряк м’яких тканин більше 20.0мм або інфільтрат більший 10.0мм діаметром	Через 5-7 днів	Поверхнева виразка (порушення техніки введення)	1-2 місяці
Загальна: підвищення температури тіла без вираженого порушення загального стану	Перші 2 доби	Регіональні лімфаденіти	1-2 місяці
		Келоїдний рубець	5-12 місяців 2-6 місяців
		Остеомієліт Генералізована БЦЖ інфекція	1-1.5 місяців

Характеристика реакцій та ускладнень БЦЖ вакцини.

Інфільтрат:

розвивається в місці введення вакцини

має розміри 15-30 мм і більше

в центрі може бути виразка

супроводжується регіональним збільшенням лімфатичних вузлів.

Холодний абсцес:

подібне до пухлини утворення в місці введення вакцини без зміни кольору шкіри над ним( в подальшому шкіра стає рожевою, потім – синюшною)

пальпація утворення – безболісна, в центрі визначається флуктуація

виразкові зміни, нориця на місці вакцинації

супроводжується регіональним збільшенням лімфатичних вузлів.

Виразка:

розміри 10 -30 мм

краї підриті, інфільтрація не виражена або слабка

дно вкрите великою кількістю гною.

Лімфаденіти:

частіше аксилярні, над або підключичні

безболісні

спочатку – м`які, потім – щільні

шкіра над лімфовузлами не змінена, рожевого кольору

можлива казеіфікація, прорив назовні казеозних мас, утворення нориці, рубця.

Келоідний рубець:

щільної, хрящоподібної консистенції

наявність капілярів в товщі хрящу

форма рубця округла, еліпсоподібна або зірчаста

часто може супроводжуватись зудом, болем.

Остеомієліт:

частіше у дітей до року

припухлість суглоба, локальне підвищення температури, обмеження руху, болісність при пальпації та осьовому навантаженні

ригідність або атрофія м`язів кінцівки.

Особливості перебігу поствакцинальних ускладнень у дітей з ВІЛ-інфекцією залежать від стадії інфекції.

Показання для консультації фтизіатра при підозрі на ускладнення щеплення БЦЖ-вакциною:

виразка на місці введення діаметром понад 10.0 мм

тривале (> 6 місяців) незагоювання в місці щеплення

збільшення (> 10.0 мм)регіональних лімфатичних вузлів

кісткове вогнище (остеомієліт, синовіт, артрит)

підшкірне ущільнення в місці щеплення

грубий, чи зміненого забарвлення рубець в місці щеплення.

Основні протитуберкульозні препарати, які застосовуються у дітей та їх дози.

Таблиця 9

Препарати першої лінії.
Препарат	Щоденний прийом	Інтермітуючий прийом ( двічі на тиждень) ( тричі на тиждень*)
Ізоніазід	10-15 мг/кг( mах 450мг)	20-40мг/кг(mах 600мг)* 20-40мг/кг(mах 600мг)**
Рифампіцин	10-20мг/кг(mах 600мг)	10-20мг/кг(mах 600мг)* 10-20мг/кг(mах 600мг)**
Піразинамід	15-30мг/кг(mах 1500мг)	40-50мг/кг(mах 2000мг)* 50-70мг/кг(mах 2000мг)**
Етамбутол	15-25мг/кг(mах 1200мг)	50мг/кг(mах 1200мг)* 25-30мг/кг(mах 1200мг)**
Препарати другої лінії.
Стрептоміцин в/м	20-40мг/кг(mах 1000мг)
Амікацин в/в, в/м	15-30мг/кг/доба
Етіонамід	15-20мг/кг (mах 1000мг)
Циклосерін	15-20мг/кг (mах 1000мг)
Парааміносаліцілова кислота	150мг/кг (mах 12 грам)

Режими * і ** - проводяться тільки у відповідності до принципу прямого контролю за лікуванням.

Призначення терапії і моніторинг ефективності лікування хворих на туберкульоз дітей з ВІЛ-інфекцією, забезпечується фтизіатром.

За умови коінфекції ВІЛ і туберкульозу пріоритетний підхід – першочергове лікування туберкульозу.

Якщо ситуація дозволяє, АРТ відкладається до завершення повного курсу протитуберкульозної терапії. Це дасть змогу виключити негативні наслідки взаємодії рифампіцину з АРВ препаратами, токсичність від сумісного застосування АРВ і протитуберкульозних препаратів.

При сумісному призначенні антиретровірусних і протитуберкульозних препаратів підвищується ризик недотримання прихильності до терапії (велика кількість таблеток).

У випадках, коли дитина потребує антиретровірусної терапії, її слід починати не раніше ніж через 2 місяці інтенсивного протитуберкульозного лікування.

У випадках, коли важкість стану зумовлена імунодефіцитом, в наслідок прогресування ВІЛ-інфекції, можливим є паралельне лікування ВІЛ і туберкульозу з урахуванням лікарських взаємодій складових режиму ВААРТ і протитуберкульозної терапії.

Стартова лінія ВААРТ у хворих на туберкульоз:

для дітей до 3-х років: AZT+3TC+ABC*

для дітей після 3-х років: AZT+3TC+EFV.

У випадках анемії:

для дітей до 3-х років: d4t+3TC+ABC*

для дітей після 3-х років: d4t+3TC+EFV або DDI + 3TC+ EFV. Схема DDI + 3TC+ EFV має переваги, оскільки може призначатись один раз на день, але слід пам`ятати, що в комбінації DDI з EFV на 25% потребує редукції доза DDI.

* Абакавір потребує реєстрації в Україні.

Література.

1. Georgia TB Reference Guide, 2005.

2. Guidelines for the use antiretrovaral agents in pediatrics HIV infection, March 24, 2005

3. Nursing Drug Handbook 2005.

4. S.L. Zeichner, J.S. Read. Textbook of pediatric care, 2005.

5. «Інструкція про клінічну класифікацію туберкульозу та її застосування.» Наказу МОЗ України № 499 від 28.10.2003

6. Кліническое руководство ВОЗ «ТВ/ВИЧ», русская версия, 2002.

7. Международная инициатива по борьбе с детским СПИДом медицинского колледжа Baylor College of Medicine «Учебный курс по ВИЧ для медицинских работников.»., 2003.

8. Наказ МОЗ України № 276 від 31.10.2000 « Про проведення профілактичних щеплень в Україні.».

9. О.І. Білогорцева «Туберкульоз у дітей», матеріали лекції, 2005.

10. Ричард А.Полин, Марк Ф.Дитмар «Секреты педиатрии.», 2001.